Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
ile(Cl-)
Эуфлавин (трипафлавин) Профлавин
(3,6-диаминоакридин) (6.5) (6.6)
13*
243 H
NHs О
V
\
CH2-NH-1 Тршіарсамид (6.7)
NaO3S
SO3Na
NaO3S NH
іо
Г1
L J—NHCO
ґ I
Me л
о
Is=O
H
SO3Na
ОС—HN-1
SO3Na
^4^-NH-СО—HN-1 Сурамин (6.8)
В 1920 г. были найдены два лекарственных вещества, ставшие впоследствии основными средствами лечения сонной болезни: трипарсамид (6.7), производное пятивалентного мышьяка, близкое по структуре к атоксилу, но менее токсичное [Jacobs, Heidelberger, 1919; Brown, Pearce, 1919] и сурамин {6.8) (Байер 205), бесцветный высокоэффективный аналог три-панового красного [Heymann et al., 1917]. Сурамин в дальнейшем стали применять в профилактических целях (его однократная доза обеспечивает иммунитет на три месяца) [Roehl, 1920; Heymann, 1924]. Значительным достижением было также создание первых синтетических противомалярийных препаратов памахина (6.9) [Roehl, 1926а; Schulemann, Schonhofer, Wingler, 1932] и акрихина (6.10) [Kikuth, 1932; Mauss, Mietzsch, 1933], в которых было обнаружено слабое противомалярийное действие метиленового синего (6.11). Однако систематические исследования велись медленно из-за отсутствия подходящей экспериментальной биологической модели до тех пор, пока Roehl не показал, что такой моделью могут быть зараженные малярией птицы.
•244 MeO \
Me-CH-(CH2)3NEti
NH-CHMe(CH2)3NEt1
MeO
N Cl
Акрихин
Памахин
(6.9)
(6.10) NHC0NH,
2
Me2N
S'
N
NMe.
JNTOC2
(Cl)-
/ \ но он
Метиленовий синий
(6.11)
Карбарзок (6.12)
В 1930 г. Leake предложил для лечения амебиаза карбар-зон (6.12), обладавший менее выраженными побочными эффектами по сравнению с эметином (применявшимся в то время только для лечения тяжелых случаев) [Leake et al., 1930]. Следует отметить, что это соединение мышьяка (4-уреидобензолар-соновая кислота) было синтезировано Bertheim еще в 1907 г., но оно оказалось неэффективным для лечения трипаносомоза и сифилиса [Leake, Koch, Anderson, 1930]. Вообще до тех пор, пока Laidlaw, Dobell, Bishop (1928) не разработали метод культивирования амеб in vitro, возможности поиска средств были крайне ограничены.
Все эти достижения явились результатом развития открытий, сделанных Эрлихом и его школой. Свидетельством резкого изменения отношения к химиотерапии может служить тот факт, что Германия засекретила химические формулы сурами-на и акрихина, необходимых при ведении боевых действий в тропиках. Эти секреты, правда, недолго оставались таковыми: синтез сурамина был воспроизведен в Париже [Fourneau et al., 1924], а в 1933 г. в Москве Магидсон и Григоровский опубликовали метод получения акрихина [Магидсон, Григоровский, 1933].
В 1932 г. Tatum и Cooper получили более безопасный препарат мышьяка для лечения сифилиса — оксофенарсин (6.4) [Tatum, Cooper, 1934].
В 1929 г. Yorke, Adams, Murgatroyd нашли способ сохранять трипаносом в пробирке живыми и неизменными в течение 2 дней, тогда как Эрлих имел возможность ставить опыты in vitro только на полуживых паразитах. С помощью этой новой методики Yorke, Murgatroyd, Hawking (1931) показали,
245" что в результате обработки раствором соединения трёхвалентного мышьяка нормальные трипаносомы быстро погибают, а раствор после этого теряет способность уничтожать новые трипаносомы. В то же время устойчивые к действию мышьяка трипаносомы после обработки раствором препарата трехвалентного мышьяка оставались живыми, а раствор сохранял способность уничтожать чувствительные к мышьяку штаммы трипаносом. Было также показано, что погибшие трипаносомы содержат заметные количества мышьяка, а устойчивые к действию мышьяка трипаносомы его не содержат вовсе [Reyner, Leonard, Chao, 1932]. Развитие экспериментальной техники позволило другим исследователям установить, что поглощение лекарственного вещества паразитом может происходить и в кровотоке организма-хозяина. Для трипафлавина это было доказано van Jancso (1932) методом флуоресцентной микроскопии. Эти открытия подтвердили одно из основных предсказаний Эрлиха, а именно, его идею о том, что летальному действию лекарственного вещества должно предшествовать его накопление в организме паразита.
В это же время получила подтверждение и другая гипотеза П. Эрлиха — о взаимодействии между лекарственным веществом и защитными силами организма-хозяина. Эрлих считал, что роль лекарственного вещества состоит в нарушении метаболизма паразита, после чего окончательное уничтожение паразита завершают защитные силы организма-хозяина. Это предположение было подтверждено Kritschewsky (1928), показавшим, что ретикуло-эндотелиальная система организма-хозяина действительно обладает такими функциями, так как при ее искусственном повреждении эффективность лечения химио-терапевтическими препаратами значительно снижается.
Наличие (по Эрлиху) в молекуле лекарственного вещества обособленных гаптофорных и токсофильных групп означает, что только поглощение какого-либо чужеродного вещества еще не обязательно приводит к гибели паразита. Благодаря методике прижизненного окрашивания эти представления стали общепринятыми.
