Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
У вирусов нет рибосом и поэтому они используют рибосомы клетки-хозяина.
0 рибосомах см. Nomura, Tissieres, Lengyel (174)1.
5.4.7. Микротрубочки
Эти органеллы присутствуют во всех клетках животных и растений. Например, в мозге человека много микротрубочек (нейротрубочек), участвующих в осуществлении нервной передачи в ЦНС. Микротрубочки играют важную роль и при разделении хромосом во время митоза.
Алкалоид колхицин (5.16) специфично и обратимо связыва-
1 См. также Спирин А. С. Молекулярная биология. Структура рибосомы и биосинтез белка. — M., 1986; Сергеев П. В., Шимановский И. JI. Рецепторы физиологически активного вещества. — M., 1987. — Примеч. ред.
229" Рис. 5.7. Процесс синтеза белка на рибосоме. Звездочкой обозначены две группы, образующие пептидную связь.
ется с белком тубулином, при полимеризации которого образуются микротрубочки [Borisy, Taylor, 1967]. Главную роль в этом связывании играет кето-группа колхицина. Колхицин является мощным блокатором митоза, так как, связываясь с тубулином, он блокирует образование митотического веретена в метафазе. Ярко выраженное противовоспалительное действие колхицина при подагре связано с его действием на микротрубочки лейкоцитов. Однако из-за его низкой избирательности ири подагре вместо колхицина применяют аллопуринол, ингибитор ксантиноксидазы (разд. 9.4.4).
Он
Нолхицин Подофиллотоксин
(5,16) (5.17)
Широко применяемые в ветеринарии противогельминтные
230" препараты, производные бензимидазола (разд. 6.3.5), связываются с тубулином и препятствуют образованию микротрубочек [Kelly et al., 1977]. Большинство этих препаратов содержат ме-токсикарбониламино-(уретано-)группу. Предполагают, что даже такой простой уретан, как 2-метоксикарбониламинобензил-амин, связывается с тубулином в том же самом месте, что и колхицин, т. е. ингибирует рост микротрубочек, присоединяясь к их растущему концу. Избирательность производных бензимидазола значительно выше, чем колхицина, и один из них, тиа-бендазол, применяют в качестве противогельминтного препарата в клинике [Dawson, Gutheridge, Gull, 1983].
По-видимому, таков же механизм действия и производных бензимидазола (типа беномила), обладающих фунгицидной активностью (разд. 6.3.4.).
Другим ингибитором полимеризации тубулина является маутанзин — родственное рифамицину анса-соединение, полученное из африканского растения. В настоящее время он проходит клинические испытания в качестве противоопухолевого препарата [Rebhun, 1975].
Подофиллотоксин (5.17), выделенный из тропического растения Podophyllum peltatum, известного под названием «бешеный огурец», также является мощным ингибитором полимеризации тубулина и применяется в дерматологии для удаления бородавок и других неопластических образований кожи. Противовирусной активностью обладает дезоксиподофиллотоксин, содержащийся в ягодах можжевельника. Этопозид, дезметил-I-O- (4,6-0-этилиден-р-0-глюкопиранозил) эпиподофиллотоксин, полусинтетическое производное подофиллотоксина, применяется в клинике при различных опухолях, на которые не действуют никакие другие препараты. Предполагают, что он снижает уровень синтеза ДНК, а не блокирует образование микротрубочек [Loike, 1984].
Алкалоиды Vinca rosea, связываясь с тубулином, ингибиру-ют митоз в метафазе, связываясь с тубулином, но не в месте связывания колхицина [Marantz, Shelanski, 1970]. Винкристин (5.18, а) обычно применяют в первые дни острого лейкоза у детей. Он обеспечивает мощное воздействие в начале лечения, после чего терапию продолжают более избирательными препаратами типа метотрексата и 6-меркаптопурина. Винкристин применяется также и при остром лейкоцитарном лейкозе у взрослых. Винбластин (5.19,6) совместно с цисплатином и блеомицином назначают при метастазирующих опухолях семенных желез. Оба алкалоида могут использоваться при болезни Ходжкина и других лимфомах. Следует подчеркнуть, что хотя по химическому строению эти соединения очень близки, при их применении не возникает перекрестной резистентности. В настоящее время ведутся поиски аналогов этих алкалоидов, не обладающих нежелательным нейротоксическим действием.
В противоположность веществам, разрушающим микротру-
231" бочки, среди противоопухолевых препаратов есть и такие, которые стабилизируют их, например таксол. В связи с тем что противоопухолевыми свойствами обладают как вещества, стабилизирующие микротрубочки, так и вещества их разрушающие, можно предположить, что для развития злокачественных опухолей необходимо равновесие между этими двумя процессами. Таксол представляет собой сложный терпен, имеющий четыре эфирные группы и конденсированное оксетановое кольцо; содержится в голосеменных растениях, родственных широко распространенному тису [Horwitz et al., 1982].
О микротрубочках см. также Roberts, Hyams (1980) и Sacai, Borisy, Mohri (1982)1.
5.4.8. Другие внутриклеточные органеллы
А. Микрофибриллы. Ранее полагали, что актин и миозин присутствуют только в мышечных клетках, но теперь известно, что они существуют в составе микрофибрилл во многих типах клеток позвоночных и протозоа. Диаметр микрофибрилл около 5 нм. Они играют важную роль в таких клеточных явлениях, как движение протоплазмы, цитокинез, колебание мембран, рост нервов, фагоцитоз и пиноцитоз. Эти свойства микрофибрилл удалось установить после того, как из грибов были выделены цитохалазины — вещества, специфически ингибирующие движение микрофиламентов [Carter, 1972]. Наиболее полно изучены биологические свойства питохалазина В (5.19).
