Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
У мышей такие противопротозойные лекарственные вещества, как диминазин, этидий, пентамидин, гидроксистильбамидин и трипафлавин, необратимо связываются с кинетопластом Trypanosoma rhodesiense и разрушают его, не действуя при этом на ядра клеток [Macadam, Williamson, 1972]. Кинетопласт более чувствителен к действию этих веществ, так как в отличие от ядра не укрыт гистонами [Steinert, 1965]. Некоторые простейшие вместо митохондрий имеют гидрогеносомы. Метрони-дазол избирательно повреждает содержащийся в них ферре-доксин — активируемый фермент, превращающий пируват в ацетил-КоА [Tzagoloff, 1982 и Prebble, 1981].
5.4.4. Хлоропласты
Хлоропласта, фотосинтезирующие органеллы клеток зеленых растений, похожи на митохондрии. Они имеют около 0,2 мкм в диаметре и окружены двуслойной липопротеидной мембраной толщиной около 10 нм. Двумя главными компонентами хлоропластов являются мембранная система и строма. В мембранную систему входят граны и пластинки, содержащие молекулы хлорофилла, в строме находятся рибосомы (70S), "HK и ДНК- Несмотря на наличие ДНК, хлоропласты, как и митохондрии, не автономны, многие их белки синтезируются из ядерной ДНК на дитоплазматических рибосомах. В хлоропластах встречаются также жирорастворимые сферы, содержащие каротиноиды [Mercer, 1960]. В разд. 4.6 описаны различные гербициды, избирательно повреждающие хлоропласти [см. также Goodwin, 1966].
5.4.5. Эндоплазматический ретикулум и микросомы
Большинство клеток имеет сильно извилистую внутреннюю мембрану, образующую сложную сеть наполненных цитоплазмой трубочек. Эта мембрана называется эндоплазматическим ретикулумом (ЭР) и представляет собой мозаику из липопро-теинов, сходную с таковой плазматической мембраны.
Существуют два типа ЭР — гладкий и шероховатый, имеющий выстланную множеством рибосом поверхность. После гомогенизации клеток дифференциальным центрифугированием эти два типа ЭР могут быть разделены, хотя и в несколько поврежденном виде. При таком выделении гладкий ЭР образует являющиеся артефактом сферические структуры, известные под названием «микросом». Микросомы используются в различных экспериментах, так как обладают такими же свойствами, что и нативный ЭР. Эндоплазматический ретикулум представляет собой органеллу, выполняющую функции накопления. В лимфоцитах млекопитающих в нем накапливаются антитела; в клетках печени на мембране ЭР сосредоточены ферменты, разрушающие чужеродные жирорастворимые соединения (разд. 3.5). У бактерий ЭР отсутствует, зато в грибах он сильно развит.
5.4.6. Рибосомы
Рибосомы, на которых идет синтез белка в клетках, представляют собой частицы диаметром 10—20 нм, состоящие из различных белков и РНК. Рибосомы высших организмов имеют коэффициент седиментации 80S, а рибосомы бактерий — 70S. Последние содержат много ионов магния и под действием веществ, связывающих магний, например ЭДТА, распадаются на две субъединицы — 30S и 50S. Рибосомы (80S) эукариот содержат значительно меньше ионов магния и поэтому распадаются не так легко. Из этого следует, что рибосомы прокариот и эукариот отличаются друг от друга по структуре, однако и на тех и на других синтез белка протекает одинаково [Vasques, 1964].
Около 60% бактериальной 70S рибосомы составляет РНК, остальное почти полностью — белки. В быстро растущих клетках Е. coli на долю рибосом приходится до ]/з сухой массы клетки, а каждая из рибосом включает в себя 55 молекул 55 различных белков [Gale et al., 1981].
Многие лекарственные вещества, ингибирующие синтез бел-
228" Бактериальные рибосомы
Эунариотические рибосомы
70S
80S
30S
50S
Эметин Циклогенсимид
Гентамицин
Рис. 5.6. Избирательное связывание рибосом различными ингибиторами синтеза белка.
ка, способны даже в интактных клетках различать рибосомы бактерий и эукариот. Аминогликозидные антибиотики, например стрептомицин, связываются только с 30S субъединицей, тогда как левомицетин и эритромицин — только с 50S субъединицей (рис. 5.6). Высокая избирательность действия этих антибиотиков обусловлена тем, что они совершенно не взаимодействуют с 80S рибосомой. Тетрациклины, одинаково эффективно связывающиеся с 30S и 80S фракциями изолированных рибосом, благодаря высокой избирательности распределения не реагируют с 80S рибосомой при терапевтическом применении (разд. 3.0). И наконец, эметин и циклогексимид обладают противоположной избирательностью — они связываются только с рибосомами эукариот (разд. 4.1).
На рис. 5.7 схематически показан синтез белка на рибосоме. Информационная РНК связана с малой субъединицей и находится, вероятно, в щели между двумя субъединицами. Транспортная РНК подходит к иРНК и на большой субъединице идет биосинтез белковой цепи.
Митохондриальные рибосомы млекопитающих меньше по размеру (около 55S). Они нечувствительны к эритромицину и линкомицину, хотя эти антибиотики легко проникают в митохондрии. Однако эти рибосомы чувствительны к левомицетину, который не проникает в митохондрии млекопитающих. Рибосомы хлоропластов чувствительны к большинству ингибиторов белкового синтеза у бактерий [Kuntzel, Noll, 1967].
