Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии" -> 102

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии — М.: Медицина, 1989. — 400 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostfizhimosnovt11989.djvu
Предыдущая << 1 .. 96 97 98 99 100 101 < 102 > 103 104 105 106 107 108 .. 177 >> Следующая


На основе экспериментальных иммунологических исследований, Начатых им в 1893 г., он создал точный метод стандартизации дифтерийного антитоксина. Эрлих ставил своей,.задачей научиться лечить инфекционные заболевания низкомолекулярными веществами столь избирательными, чтобы они, подобно «магическим пулям», поражали только паразита. Он считал совершенно естественным, что если существуют простые вещества, по-разному действующие на различные ткани человека, то можно синтезировать другие столь же простые вещества, по-разному действующие на человека и паразита. Говоря о низкомолекулярных веществах, он тем самым подчеркивал разницу между иммунотерапией и химиотерапией. Он считал задачей иммунотерапии усиление защитных сил организма, тогда как цель химиотерапии видел в прямой атаке на паразита.

В 1901 г. Эрлих приступает к работе над созданием низкомолекулярных противораковых препаратов, но через несколько лет прекращает свои исследования, поняв, что наука еще не готова к решению этой приблемы.

Первые работы Эрлиха в химиотерапии были связаны с использованием красителей. В качестве основной экспериментальной модели он избрал трипаносомоз мышей и пробовал лечить его акридиновыми, трифенилметановыми и азо-краси-телями и получил положительные результаты.

239" В 1904 г. Эрлих и Shiga добились излечения мышей, зара-; женных трипаносомами, применив для этого полиазокраситель трипановый красный (6.1), ставший, таким образом, первым химиотерапевтическим препаратом, созданным руками человека; однако на людях трипановый красный оказался неэффективным. После этого Эрлих обратился к органическим соединениям мышьяка. /

NaO3S NH2 H,N SO3Na

И

ч //-n=n-Q-€>n=n-\\ /

//"Л ГЛ

SO3Na

NaO3S SO3Na

Трипановый красный (6.1)

В начале века о действии соединений мышьяка на инфекционные болезни уже было кое-что известно. В 1902 г. Laveran, Mesnil ввели мышам, зараженным трипаносомами, мышьяковистую кислоту (HAsOa). Все мыши умерли, но «здоровыми», т. е. мышьяк уничтожил и трипаносом. В то время это было расценено как большой успех. В 1906 г. Thomas, Breinl показали, что препарат мышьяка атоксил, пара-аминофениларсоно-вая кислота (6.2), оказывает слабое лечебное действие при трипаносомозе у людей. Это открытие побудило Эрлиха начать систематические исследования мышьяксодержащих соединений и в 1910 г. был найден препарат для лечения сифилиса арсфе-намин (сальварсан) (6.3), вещество с лабораторным номером 606 [Ehrlich, Hata, 1910]. Краткая история этого открытия такова: в 1905 г. Schaudinn открыл возбудителя сифилиса — подвижную бактерию спирохету, названную им Treponema pallidum. Затем Hata (Япония) нашел метод заражения этой болезнью кроликов, что сделало доступной лабораторную модель сифилиса. (Следует отметить, что успехи химиотерапии во многом связаны с разработками подходящих экспериментальных моделей различных заболеваний.) Совместно с Hata П. Эрлих перешел от работы с простейшими (Trypanosoma) к работе с бактерией (Treponema), учитывая то общее, что есть между этими двумя видами: оба представляют собой высокоподвижные организмы, существование которых полностью зависит от протекающего с большой скоростью метаболизма. Treponema оказалась чувствительной к действию мышьяксодержащих препаратов и в результате изучения большого ряда органических соединений мышьяка был открыт арсфенамин.

Арсфенамин, синтез которого был описан в работе Ehrlich, Bertheim (1912), был освоен промышленностью и выпущен в продажу под названием сальварсан. Недостатком этого препа-

240" рата бьЦо то, что он с легкостью окислялся кислородом воздуха до боіяее токсичного продукта (6.4). Впоследствии он был. заменен океофенарсином (6.4)—значительно более избирательным и удобном для применения лекарственным веществом

As=As As=O

НО" І І ОН НО I

NH2 NH2 NH2

Атоксил Арсфенамнн (мономер) Оксофенарсин

(6.2) (6.3) (6.4)

(разд. 6.2), однако в те годы неконтролируемое окисление сальварсана приводило к смертельным исходам. Поэтому каждая доза препарата выпускалась в запаянной ампуле, из которой был откачан кислород. Была опубликована инструкция по приготовлению растворов на стерильной дистиллированной воде, их нейтрализации и немедленному внутривенному введению. К сожалению, эти указания далеко не всегда выполнялись врачами, а возникающие вследствие этого несчастные случаи подрывали доверие к препарату. Позднее Эрлих разработал более растворимое производное — неоарсфенамин (препарат № 914).

Сегодня нет сомнений в том, что, несмотря на все недостатки арсфенамина, его появление было первым выдающимся достижением в химиотерапии и открыло новую эру в лечении инфекционных болезней. В этом успехе основную роль сыграл разработанный Эрлихом количественный подход к оценке действия лекарственных веществ.

При поиске лекарственных веществ, избирательно поражающих паразита, а не хозяина, П. Эрлих ввел понятие химио-терапевтического индекса, определил его как отношение минимальной действующей дозы к максимально переносимой. Так, вещество, которое излечивает трипаносомоз у мышей в дозе 2 мг/кг и не обладает летальным действием в дозах ниже 50 мг/кг, имеет индекс 1/25 [Ehrlich, 1911]. Таким образом, идея избирательной токсичности 1 приобрела возможность количественной оценки степени избирательности (см. разд. 6.2 о дальнейшем развитии количественных подходов).
Предыдущая << 1 .. 96 97 98 99 100 101 < 102 > 103 104 105 106 107 108 .. 177 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed