Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 4
ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
Тиенопиридиновые ингибиторы АДФ-рецепторов
Аденозиндифосфат (АДФ) играет важную роль во вторичной активации тромбоцитов и хранится в плотных гранулах тромбоцитов в высокой концентрации. Описано три подтипа тромбоцитарных АДФ-рецепторов — P2xi, P2yi и P2Y12. P2xi и P2y1 экспрессируются на клетках различных тканей, а P2y12 присутствуют только на тромбоцитах и мегакариоцитах. Коактивация P2yi и P2y12 необходима для стойкой активации тромбоцитов, но именно P2y12 играет центральную роль в усилении агрегации тромбоцитов, секреции и прокоагулянт-ной активности, индуцированной различными агонистами, включая АДФ.
К тиенопиридинам относятся тиклопидин (Ticlid™, Sanofi-Synthelabo, Франция) и клопидогрел (PlavixTM, Sanofi-Synthelabo, Франция), последний обладает более высокой активностью и лучшей переносимостью (реже вызывает тромбоцитопению). Тиклопидин необратимо связывается с АДФ-рецепторами, клопидогрел блокирует связывание АДФ с соответствующим рецептором, что приводит к подавлению АДФ-опосредован-ной активации комплекса GPIIb/IIIa.
По данным экспериментальных исследований, клопидогрел предотвращает развитие не только артериальных, но и венозных тромбозов. В настоящее время клопидогрел является единственным препаратом, который более эффективен, чем аспирин, в отношении снижения частоты ишемических осложнений у пациентов с атеросклеротическим поражением сосудов. Поскольку клопидогрел и аспирин обладают различными механизмами действия, большой интерес представляет комбинированное лечение этими препаратами.
Наряду с антикоагулянтной активностью, клопидогрел обладает определенным противовоспалительным действием. Так, было показано, что на фоне лечения клопидогрелом наблюдается снижение сывороточного уровня рICAM-1 и синтеза хемокинов моноцитами, а также образование агрегатов тромбоцитов и лейкоцитов в атеросклеротической бляшке4-6.
Пока существуют лишь единичные исследования, посвященные применению тиенопиридинов при АФС. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что клопидогрел может быть весьма эффективным препаратом для профилактики тромбозов у пациентов с АФС7. Наблюдение за 12 пациентами с АФС показало, что клопидогрел предотвращал
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page 410
10
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
повторные тромбозы различных локализаций. Эти данные свидетельствуют о необходимости проведения специальных контролируемых исследований эффективности клопидогрела при АФС.
Аналоги АТФ
AR-C69931MX (AstraZeneca, Швеция) — это аналог АТФ, антитром-боцитарный эффект которого обусловлен блокадой P2Y12 рецепторов и, возможно, другими механизмами (блокада высвобождения содержимого тромбоцитарных гранул). Предварительные результаты свидетельствуют о том, что этот препарат является сильным ингибитором агрегации тромбоцитов при остром коронарном синдроме.
Ингибиторы GPIIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов
Агрегация тромбоцитов происходит при участии GPIIb/IIIa-рецепторов, которые экспрессируются с очень высокой плотностью (более 500 000) на мембране тромбоцитов, а также мегакариоцитов. При активации тромбоцитов GPIIb/IIIa-рецепторы связываются с широким спектром лигандов, включая фибриноген, фибронектин, витронектин и фактор Виллебранда. В физиологических условиях важнейшим среди них является фибриноген, который благодаря димерной структуре может связываться с двумя тромбоцитами, что и обуславливает их агрегацию. Следовательно, блокада GPIIb/IIIa-рецепторов может быть эффективным методом профилактики и лечения артериальных тромбозов. Как и другие представители семейства интегринов, GPIIb/IIIa-рецепторы имеют участок, распознающий пептидную последовательность Arg-Gly-Asp (RGD). В настоящее время разработано несколько препаратов, блокирующих этот участок рецептора, в том числе моноклональные антитела, полипептиды, изолированные из насекомых или яда гадюк, или полученные путем химического синтеза, а также низкомолекулярные непептидные ингибиторы RGD (таблица 14.10).
Таблица 14.10. Общая характеристика ингибиторов GPNb/INa-рецепторов
Препараты Структура Путь
введения
Абциксимаб мАТ к GPIIb/IIIa рецептору В/в
(ReoPro™, Lilly, США)
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
11
.ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
Препараты Структура Путь введения
Тирофибан гидрохлорид (Aggrastat™, Merck& Co, США) Непептидный обратимый ингибитор связывания фибриногена с GPIIb/IIIa рецептором ( C32H36N2O5-HCL-H2O, Мв 495) В/в
Эптифибатид (Integrelin™, COR Therapeutics, США) Циклический гептапептид (МЬ 832). Состоит из 6 аминокислот и одного меркаптопуринового остатка В/в
Ламифибан Непептидный обратимый антагонист связывания фибриногена с GPIIb/IIIa-рецептором (МЬ 468) В/в
Перечисленные препараты разрешены к применению в клинической практике (или проходят апробацию) главным образом в кардиологии при чрескожной ангиопластике и нестабильной стенокардии.
