Антифосфолипидный синдром - Насонов Е.Л.
ISBN 5-98216-010-5
Скачать (прямая ссылка):
Наиболее хорошо изученным препаратом является абциксимаб. Поскольку GPIIb/IIIa принадлежит к семейству интегринов, которые экспрессируются не только на тромбоцитах, но и лейкоцитах (aM?2 или МАС-), препарат не только подавляет агрегацию тромбоцитов, но и проявляет широкий спектр биологических эффектов, в частности, подавляет воспалительный компонент атеротромбоза.
Недавние исследования продемонстрировали определенные патогенетически обоснованные перспективы применения ингибиторов GPIIb/IIIa при АФС. Как уже отмечалось, аФЛ (в сочетании с агонистами тромбиновых рецепторов) индуцируют экспрессию GPIIb/IIIa на мембране тромбоцитов. Следует отметить, что анти-тромботическая активность гидроксихлорохина при АФС может быть в определенной степени связана со способностью препарата ингибировать экспрессию GPIIb/IIIa. Совсем недавно было показано, что у мышей с экспериментальным АФС, индуцированным введением аффинно-очищенных аФЛ, инфузия моноклональных антител к GPIIb/IIIa приводит к достоверному уменьшению размера тромба8.
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
12
Насонов Е.Л. Антифосфолипидный синдром.
Ингибиторы тромбина
Как уже отмечалось, тромбин — финальный фермент каскада свертывания крови. Это объясняет то, что именно тромбин является одной из наиболее важных мишеней для антикоагулянтной терапии (глава 4). Структура тромбина хорошо изучена с помощью рентгеновской кристаллографии. Установлено, что на одной из сторон молекулы расположен глубокий "карман", в котором локализуется активный центр фермента. Доступ к активному центру закрыт молекулами, находящимися вблизи активного центра. Полагают, что такая структура активного центра (а именно ограниченный доступ) определяет специфические свойства фермента. Последовательности, участвующие в активации ингибитора тромбин-активированного фибринолиза (thrombin-activatable fibrinolisis inhibitor — TAFI), локализуются выше, а последовательности, участвующие в активации белка С, — ниже "полости", в которой расположен активный центр. Помимо активного центра, в молекуле тромбина содержится 2 положительно заряженных участка, участвующих в связывании макромолекулярных лигандов — так называемые экосайты I и II. Экосайт I — основной участок, посредством которого тромбин взаимодействует с физиологическим значимыми субстратами, например, тромбиновый рецептор, фибриноген, фактор V, белок С и тромбомодулин. Посредством экосайта II (пространственно отделен от экосайта I) тромбин взаимодействует с гепарином и эндогенным гепаран сульфатом.
АТ III нейтрализует большинство ферментов коагуляционного каскада, в первую очередь тромбин, а также факторы Xa и Ka, образуя с ними прочный недиссоциирующий комплекс. АТ III имеет два функционально активных участка: реактивный центр (Arg393-Ser394), который связывается активным центром тромбина, и гепаринсвязываю-щий участок, локализованный в N-концевом участке молекулы. Связывание гепарина происходит благодаря уникальной пентасахарид-ной последовательности, равномерно располагающейся по всей длине цепей гепарина. АТ III довольно медленно ингибирует тромбин и фактор Xa. Однако взаимодействие гепарина c гепаринсвязывающим
SHS-OOO4.qxd 21.11.2006 16:56 Page
ГЛАВА 14. Новые подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома
участком АТ III приводит к изменению трехмерной четвертичной структуры АТ III. В результате этот процесс ускоряется в 1000—4000 раз. АТ III контактирует с несколькими аминокислотными остатками активного центра тромбина, но не взаимодействует с экосайтом I ни до, ни после связывания с гепарином. Гепарининдуцированная инактивация тромбина требует формирования тенарного трехкомпонент-ного комплекса, включающего гепарин, АТ III и АТ Ш-связывающий участок молекулы тромбина — экосайт II. Этот комплекс формируется только с пентасахаридсодержащими цепями длиной не менее 18 единиц, которые присутствуют в большом количестве в нефракцио-нированном гепарине и в значительно меньшем количестве в низкомолекулярном гепарине. Поскольку фактор Xa не содержит гепарин-связывающий экосайт, гепарин реагирует с фактором Xa опосредовано, через связывание с АТ III.
В целом ингибиторы тромбина подразделяют на 2 основные группы:
• непрямые ингибиторы тромбина — нефракционированный гепарин, низкомолекулярный гепарин и низкомолекулярный гепариноид дана-пароид (смесь гепаран сульфата, дерматан сульфата и хондроитин сульфата);
• прямые ингибиторы тромбина, которые непосредственно взаимодействуют с тромбином и ингибируют его активность посредством взаимодействия с экосайтом I.
Непрямые ингибиторы тромбина
Основные сведения о фармакологических свойствах и клинической эффективности нефракционированного гепарина и низкомолекулярных гепаринов представлены в главе 13. Новым препаратом этой группы является данапароид, антикоагулянтный эффект которого отчасти обусловлен ингибированием тромбина при участии АТ III и гепаринового кофактора II, а отчасти — недостаточно изученными эндотели-альными механизмами. Этот препарат проходит испытания при тромбозе глубоких вен и у пациентов с гепарининдуцированной тромбоци-топенией.
