Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Химия -> Кинг Р. -> "Химические приложения топологии и теории графов " -> 77

Химические приложения топологии и теории графов - Кинг Р.

Кинг Р. Химические приложения топологии и теории графов — М.: Мир, 1987. — 560 c.
Скачать (прямая ссылка): himicheskieprilojeniya1987.djvu
Предыдущая << 1 .. 71 72 73 74 75 76 < 77 > 78 79 80 81 82 83 .. 216 >> Следующая

ПРЕПАРАТОВ
В последние годы одним из наиболее важных достижений в области
топологических индексов явилось их возрастающее применение при разработке
лекарственных препаратов и других биологически активных веществ. Хотя эта
область приложений до сих пор находится в зачаточном состоянии, ее
потенциальная роль в будущем огромна. Разработка единственного
лекарственного препарата может потребовать в целом от 8 до 20 лет,
затраты могут составить примерно 100 млн. долларов. В настоящее время
оказывается удачным примерно одно из 10000 испытаний возможных новых
лекарственных препаратов. Исключительно большое число структур, которые
необходимо исследовать, может быть проиллюстрировано тем фактом, что одна
структура и 20 заместителей, присоединенных в шести различных положениях,
будут приводить к полному числу исследуемых структур, равному 206. Если в
цикле имеются
Следует ли заниматься разработкой топологических индексов?
201
гетероатомы, то число структур для исследования было бы еще более
астрономическим! Очевидно, что использование топологических индексов,
позволяющих миновать некоторые утомительные стадии исследований и
значительно сократить время разработки, имеет первостепенное значение для
фармацевтической промышленности. Поэтому не удивительно, что в настоящее
время для достижения такой весьма заманчивой цели прилагаются
значительные усилия.
Некоторые ранние работы в этой области основывались на простом обобщении
индекса связности Рандича x(G). Для характеристики биологически активных
веществ Рандичем, а также Киром и сотр. [62, 63] предложен обобщенный
индекс связности. Этот индекс принимает форму
ЛХ(С) = Y, (v\v2"'Vh+\) 1/2> (29)
edg.
где Wj и т. д. - степени соответствующих вершин и суммирование проводится
по всем путям в графе длины А > 1. Предусматривалось дальнейшее
расширение для того, чтобы сделать возможной более совершенную
дискриминацию структур, имеющих различающиеся атомы, но обладающих
идентичными графами, и описать структуры, содержащие двойные и тройные
связи [63]. Этот подход применялся во многих областях, включая
анестезирующее действие соединений [62], неспецифическую наркотическую
активность [64], ингибирование ферментов [65], противогрибковое действие
[66], и для предсказания биоконцентрации вредных химических веществ в
живых системах [67].
Наиболее важными свойствами, определяющими активность лекарственных
препаратов, являются три физико-химических свойства: липофильность,
электронное распределение и форма молекул. Все они связаны с
топологической структурой молекул, хотя этот факт, по-видимому, в
значительной мере недооценивался. Тем не менее эти свойства были изучены
с помощью соотношений линейности свободных энергий (ЛСЭ) [68] и
количественных корреляций структура - активность (ККСА) [69]. Подробное
обсуждение природы и действия этих двух методов можно найти в книге
Зайделя и Шапера [70]. Первый метод основан на предположении, что всякий
раз, когда функциональная группа присоединена к одному и тому же центру в
молекуле, к полной реакционной способности молекулы будет добавлена или
вычтена из нее фиксированная величина. Во втором методе делается
предположение, что разнообразные роли, выполняемые функциональной группой
в активной структуре, могут быть разделены. Статистика, основанная на
множественной
202
Д. Руврэ
регрессии, обеспечивает определение биологической активности,
обусловленной физическим разделением и внутренней активностью соединения.
Главным недостатком при использовании топологических индексов для ККСА-
исследований является трудность обозначения типа вершин и ребер в графе G
(или, эквивалентно, атомов и связей в молекуле). Кроме того, такие
индексы часто не в состоянии дискриминировать различные положения
присоединения. Очевидно, эта область нуждается в дальнейшем развитии.
Методом, доказавшим свою особую ценность при ККСА-исследованиях, является
так называемый метод пространственных различий (SD). Этот метод описан и
детально разработан Мотоком [71]. Он базируется на двух основных
предположениях, согласно которым биологический рецептор может быть
представлен полостью, имеющей однородные и относительно деформируемые
стенки; ее внешний вид в пространственном отношении значения не имеет.
Сродство эффектора к данному рецептору является линейно убывающей
функцией двух переменных: незаполненное(tm) полости рецептора и
деформируемости стенок полости. Этот метод, таким образом, зависит от
разделения пространственных влияний на полость и стенки. Индекс связности
Рандича x(G) вновь подтвердил свою полезность, являясь в этом примере
мерой вандерваальсова объема заместителей. Аналогично индекс связности по
сумме усредненных расстояний J(G) Балабана оказался важным при
пространственном отображении биологических рецепторов. Недавно была
предпринята попытка улучшить отображение рецептора с помощью алгоритмов
типа SIBIS, в которых /(G) использовался в качестве переменной для
Предыдущая << 1 .. 71 72 73 74 75 76 < 77 > 78 79 80 81 82 83 .. 216 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed