Молекулярные основы действия ферментов - Севери Г.А.
Скачать (прямая ссылка):
пунктирной линией
126
шение задачи сводится к определению общей конформации молекул ЦИТОКИНИНОВ
С ЖеСТКИМИ Rn(6)-
Как показано выше, область связывания Rn(6j имеет форму узкой щели;
это объясняет низкую цитокининовую активность соединений с разветвленными
Rn(6>- Активность соединений XIV, ХХ* XXV существенно выше активности
соединения XLI с разветвленным Rn(6) (см. табл. 1),
несмотря на более гидрофобные свойства заместителя в последнем соединении
(см. раздел III). Поэтому высокая и примерно одинаковая цитокининовая
активность соединений XIV, XXV и XX говорит о том, что при связывании
этих соединений с рецептором реализуется плоская конформация их Rn<6)-
На следующем этапе анализа были сопоставлены все возможные конформации
молекул соединений XX, XXV (при условии "плоской" конформации фрагмента -
Rn(6) и все возможные конформации молекул активных цитокининов 6-фенил- и
6-а-нафти-ладенинов (XIII, LVI). Построение и сравнение моделей Стюарта -
Бриглебба показало, что единственной, общей для всех четырех указанных
соединений является такая конформация молекулы, при которой Rn(6) лежит в
плоскости, проходящей через атомы N(6) и N(3) аденина и перпендикулярной
плоскости аденинового ядра (см. рис. 1).
Независимым доказательством в пользу выбранной выше конформации
цитокининов, связанных с рецептором, может служить-факт относительно
высокой активности соединения XXXI (табл. 1). Построение молекулярной
модели этого соединения показало, что стерически незатрудненной
конформацией этого соединения является конформация, указанная на рис. 1.
Существенно, что определенная нами конформация молекулы цитокинина,
связанного с рецептором, не совпадает с энергетически наиболее выгодной
конформацией молекул цитокининов [12,
Размеры области связывания Rn(6>- Ранее неоднократно отмечалось, что
наибольшей цитокининовой активностью обладают соединения, в которых
размеры Rn(6) близки к размерам амиль-ного или гексильного радикалов [18-
20, 10]. В работе X. Ива-
XIV
XX
XXV
XLI
17].
127
муры и сотр. [21] найдена количественная корреляция между цитокининовой
активностью N(6)-замещенного аденина и параметром Wmax - максимальным
размером Rn(6> по оси, перпендикулярной оси связи N(6)-Са при полностью
вытянутой конфигурации Rn^. Основным недостатком этой модели, на наш
взгляд, является требование вытянутой конформации Rn(6)- Это требование
предполагает существование стерических ограничений на рецепторе,
отличающихся от описанных в работе [21].
В нашей работе сделана попытка дать более полное описание размеров
области связывания Rn(6).
Цитокининовая активность б-(а-нафтилметил)- и 6-{3-нафтил-аденинов
(LVIII, LVII, табл. 2) говорит о том, что молекулы этих соединений
помещаются на рецепторе; положение RN(6> этих соединений на рецепторе
изображено на рис. 1. Высокой цитокининовой активностью обладают также 6-
бензиладенин (и 6-)fi-F-6eH-зиладенин (XIV, XVII, табл. I). Положение
атома фтора в соединении XVII на рецепторе указано на рис. 1.
С другой стороны, известно, что введение заместителей больших, чем
атом F, в параположение бензольного ядра соединения .XIV резко снижает
цитокининовую активность (XLIV-XLVIII, табл. 2), в то время как
аналогичные ортозамещенные аналоги активны (LIX-LXIII, табл. 2). Различие
в активности между этими двумя группами соединений говорит о том, что
эффект замещения в параположении не связан ни с увеличением общего объема
молекулы, ни с изменением распределения электронной плотности на
бензольном ядре [18]. Рассмотрение разных паразаме-щенных аналогов 6-
бензиладенина говорит о том, что эффект паразаместителя не зависит ни от
его гидрофобных свойств (ср. XLIV и XLVI, табл. 2), ни от его
донорноакцепторных свойств (ср. XLIV и XLVIII, табл. 2). Все эти факты
говорят о том, что эффект всех паразаместителей, больших атома фтора,
связан с увеличением линейных размеров Rn<6)- Соответственно в области
локализации паразаместителей размеры рецептора должны быть меньше
размеров л-С1-бензильного радикала (см. рис. 1) 2.
Известно, что N (6)-фенилбутиладенин - неактивное соединение (XLIX,
табл. 2). Общий объем и гидрофобность RN(6) в этом соединении такие же,
как в активных соединениях LVI и LVII1 (табл. 2); можно думать поэтому,
что большие линейные размеры Rn(6> в соединении XLIX препятствуют
связыванию с рецептором. Выше было показано, что углеводородная цепочка
при связывании с рецептором должна принимать плоскую конформацию. Кон-
формационный анализ, проведенный с учетом этого ограничения, дал ряд
возможных положений Rn<6) соединения XLIX на рецепторе (размеры Rn(6)
обозначены на рис. 1 пунктиром). Таким образом, истинные границы этой
области рецептора должны находиться между пунктирной и сплошной линиями
на рис. 1.
2 Эта граница рецептора и описывается параметром Wmai, введенным
в ра* боте [21].
т
Таблица 2
Соединения, не подчиняющиеся основным корреляциям I я II
