Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Химиотерапия злокачественного роста была одной из первых областей, в которой синтез и изучение полимерных препаратов быстро заняли видное место. Опухолевая клетка может быть разрушена двумя путями: либо нарушением жизненно важных процессов, происходящих в этой клетке на молекулярном уровне в результате подавления определенных химических превращений, либо нарушением целостности самой клетки в результате нарушения структуры плазматической мембраны [99]. Канцеролитическая терапия на клеточном уровне (полимерные липосомы) рассмотрена в гл. 6. Полимеры же, действующие на клеточные процессы на молекулярном уровне, принадлежат к химически разным группам. Так в гл. 1 описаны полиэлектролиты как противоопухолевые средства, в гл. 5 — иммунотоксины, а также полимерные производные аспарагиназы, в гл. 6 — микрочастицы как носители различных противоопухолевых средств. Данный раздел касается водорастворимых «прививочных» полимеров, которые содержат остатки противоопухолевых ФАВ.
По установленному или предполагаемому механизму действия противоопухолевые ФАВ могут быть разделены на три группы: алкилирующие агенты, антиметаболиты и ФАВ с иными механизмами действия. К алкилирующим агентам относятся ФАВ, которые взаимодействуют с важнейшими биополимерами внутри клетки (нуклеиновые кислоты, ферменты и т. д.). Это многочисленные производные 2-хлорэтиламина или 2,2-бис-(хлорэтил)амина, производные этиленимина и ряд других. Сшивая биополимеры, ФАВ этой группы препятствуют выполнению ими своих функций. Антиметаболиты представляют собой структурные аналоги веществ, участвующие в нормальном обмене (метаболитов), в частности пуринов, пиримидинов, фолиевой кислоты и т. д. Включаясь в метаболизм, антиметаболиты останавливают процесс на одной из стадий. К антиметаболитам относятся меркаптопурин, 5-фторурацил, метотрексат и др. Из противоопухолевых ФАВ с иным механизмом действия мы рассмотрим полимерные производные «Цисплатина» и противоопухолевые антибиотики, воздействующие прежде всего на нуклеиновые кислоты.
Применяемые в медицине противоопухолевые ФАВ эффективно уничтожают опухолевые клетки, однако почти столь же сильно они воздействуют и на нормальные клетки. Недостаточная терапевтическая широта как следствие высокой и не избирательной токсичности в применяемых дозах представляет собой основное препятствие при химиотерапии опухолей. Для его преодоления необходим целенаправленный транспорт противоопухолевых ФАВ преимущественно в опухолевые клетки. Это
основная проблема поиска новых противоопухолевых средств. Ее решение возможно разными средствами, но на сегодня основное из них — создание транспортных форм цитотоксичных веществ, обладающих повышенным сродством к опухолевым клеткам и возможностью проникать в них.
Известно более полутора десятков различий в характеристиках нормальных и опухолевых клеток [99], которые могут быть использованы для создания селективно действующих ФАВ (например, высокая скорость митоза, повышенный эндоцитоз и суммарный поверхностный заряд, опухоль-специфические антигены и т. д.). Однако формы злокачественного роста весьма разнообразны, а указанные отличия непостоянны. Тем не менее именно они используются сегодня в эксперименте для целенаправленного транспорта противоопухолевых ФАВ в клетки-мишени [100].
Противоопухолевое ФАВ может быть непосредственно соединено с лигандом, специфичным в той или иной мере для опухолевых клеток данного вида, например с остатком стероидного гормона, к которому на поверхности опухолевых клеток имеется достаточное число рецепторов. Однако выгоднее соединять эти два компонента через полимер-носитель, что ограничивает распространение токсичного ФАВ и позволяет использовать свойства самого полимера: склонность к эндоцитозу, регулируемые заряд и М, кооперативные взаимодействия и т.д. То же относится и к случаю, когда лигандом является специфическое антитело: прямое присоединение к нему противоопухолевых ФАВ в большинстве случаев менее эффективно, чем присоединение ФАВ и антитела к общему полимеру-носителю. Следует заметить, что химиотерапия опухолевого роста направлена в основном против диффузных или метастазирующих злокачественных новообразований (твердые опухоли обычно удаляют хирургически), поэтому необходимы антитела именно против специфических антигенов опухолевых клеток, а не против клеток органа, где локализована основная опухоль.
В общей форме механизм действия прививочных ФАП, содержащих противоопухолевые ФАВ, выглядит так. ФАП связывается с клетками в соответствии со своим суммарным зарядом и гидрофильно-липофильным балансом, а также с помощью биоспецифического лиганда, если он есть, после чего подвергается эндоцитозу. В результате переваривания в лизосомах (в связи с чем желательно применение биодеструктируемых полимеров) происходит внутриклеточное выделение действующего начала, приводящее к гибели данной клетки. Таким образом, роль полимера-носителя заключается в данном случае в целевом транспорте и облегчении проникновения ФАВ в быстро эндоцитирующие, в том числе опухолевые, клетки (лизосомо-тропия, см. гл. 2) [101]
