Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Другой алкилирующий противоопухолевый агент — хлорам-буцил, упоминавшийся выше, даже при нековалентном связывании со специфическими антителами оказался более эффективен, в том числе в клинике, чем само ФАВ Полученный эффект
не может быть объяснен простым синергизмом ФАВ с антителами, а связан с опухоль-специфической локализацией ФАП и последующим эндоцитозом. Ковалентный конъюгат хлорамбу-цила с противоопухолевыми глобулинами, полученный карбоди-имидным методом, был не столь активен, как нековалентный [121]. Тот же хлорамбуцил, связанный с антителами против лимфосаркомы человека через промежуточный носитель — декстран, ингибировал рост лимфосаркомы у мыщей [122].
Аналогичный подход описан еще для ряда цитотоксических ФАВ, однако положительный эффект достигнут не во всех случаях [117]. Известно, что эндоцитоз макромолекул специфичен в зависимости от их структуры [123]. Кроме того, эндоцитоз белков происходит часто быстрее, чем других биополимеров, за счет включения дополнительных механизмов, например медиации специфическими рецепторами. Поэтому выбор носителя, видимо, имеет важное значение как для «узнавания» клеток-мишеней, так и для проникновения в них данного ФАВ с приемлемой скоростью. Терапевтическая эффективность одного и того же цитотоксического агента, присоединенного к разным носителям, может быть существенно различной [124]. Белковые носители обычно позволяют сохранить как алкилирую-щее действие, так и иммунологическую активность белка с одновременным увеличением терапевтической широты ФАП по сравнению с низкомолекулярными носителями [117]. По-видимому, этот факт связан с относительно высоким уровнем включения белков именно в опухолевые клетки.
«Лизосомотропия» — эндоцитоз связанного с полимерным носителем ФАВ с последующим перевариванием в лизосомах и внутриклеточным выделением свободного ФАВ [123], по-видимому, не единственный механизм, обеспечивающий попадание ФАВ в опухолевые клетки. Описан синергизм действия хлорам-буцила и опухоль-специфического глобулина, когда вообще никакой химической связи между ФАВ и полимером (во всяком случае к моменту введения в организм) не было [125]. Связывание противоопухолевых ФАВ с опухоль-специфическими антителами в форме комплексов или ковалентных конъюгатов приводит к увеличению эффективности терапии в результате целевого транспорта цитотоксичного ФАВ [125]. Наибольший эффект достигнут при связывании ФАВ с полиглутаминовыми цепями, присоединенными к иммуноглобулину G [120]. Однако широкому применению иммунологически специфичных ФАП препятствует малая доступность соответствующих иммуноглобулинов. Первоначально казалось, что гибридомная техника позволит получать антитела против опухоль-специфических антигенов в необходимых количествах. Однако эти надежды пока не оправдались, в частности потому, что опухоль-специфические антигены подвержены изменчивости и к тому же детектируются не во всех случаях.
Другая причина, вызывающая сложности при создании «полных» ФАП в соответствии с моделью, описанной в гл. 2, заключается в том, что требования к иммуноглобулину, присоединенному к полимеру-носителю наряду с цитотоксическими группами, противоречивы. С одной стороны, связанные с полимером антитела должны сохранять способность «узнавать» свой антиген, т. е. иммунологическую активность, а с другой,— они не должны быть иммуногенны, т. е. не должны вызывать образования антител к ним самим. Пути преодоления этих сложностей пока недостаточно ясны.
Соединения типа ^ыс-дихлордиамииоплатины и его аналоги обладают значительной активностью против опухолей разных видов. Однако они слишком токсичны и быстро выводятся из организма. Биологической мишенью этих соединений являются нуклеиновые кислоты, которые сшиваются ими по адениновым и гуаниновым остаткам. Одно из производных платины под названием «Цисплатин» применяется в онкологической практике. Важно отметить, что замена аммиака как лиганда на первичный амин мало сказывается на активности, за которую ответственны продукты гидролиза, происходящего при попадании ФАВ внутрь клетки. Поэтому синтез ФАП, содержащих платину, с полимерными алкиламинными и хлорсодержащими лигандами, которые были бы способны к гидролизу, представляет несомненный интерес.
Взаимодействием хлорплатината калия с поли(бисметил-амино)фосфазеном получен водорастворимый полимер, содержащий платину, связанную с метиламиногруппами [127]. Он показал значительную активность против лимфоцитарного лейкоза Р388. Аналогичное производное платины получено с более гидролитически лабильным полифосфазеном, содержащим вместо метиламиногрупп остатки этилового эфира глицина. В другой работе реакцией хлорплатинат-иона с диаминами синтезированы полимеры (4.51), в которых атом платины входит в основную цепь [128]. В них соблюдены основные требования, предъявляемые к физиологически активным соединениям такого типа; нейтральность, наличие двух стабильных и двух гидролитически лабильных лигандов, одинаковые лиганды находятся в г^с-положении:
\р/ , ,
—NH2 H2N—R— R = (CH2)6; 0 \—• I I II 1
