Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Полимерные производные ФАВ, действующие на центральную нервную систему. В одном из первых исследований по ФАП мескалин, гистамин, серотонин и тироксин были присоединены к сополимеру винилпирролидона с акриловой кислотой [43, 44]. При испытании на животных оказалось, что соответствующие ФАВ не были обнаружены в биологических субстратах, и был сделан вывод, что они не способны отщепляться в этом случае от полимерного носителя. Применение «вставки» между полимером-носителем и ФАВ (мескалином) в ФАП (4.18) позволило при введении его животным обнаруживать мескалин в моче в течение 17 сут по сравнению с 16 ч для низкомолекулярного ФАВ или его смеси с полимером-носителем.
Ненасыщенные производные антагонистов морфина были со-полимеризованы с гидрофильными мономерами [45]. Полученные водорастворимые полимеры (4.19) обнаружили в опытах
на животных в 2—30 раз более длительное действие, чем исходные ФАВ, и пониженную токсичность
R' = Н, —СН3 А = СО, NHCO,
R = —CONH2, _ CONHCHjCO.
СО L II R_ V4!] CONH(CH2)3CO
Среди других полимерных производных ФАВ, действующих на центральную нервную систему, можно отметить производное налоксона — долго действующего антагониста наркотиков [46], поли-(1Ч-акрилоил)-4-аминомасляную кислоту [47], а также ряд декстрановых производных 4-аминомасляной кислоты [48].
Полимерные производные нейролептика фторфеназина (флуфеназина) (4.20) синтезированы гомополимеризацией соответствующих мономеров или их сополимеризацией с гидрофильными мономерами [49].
[—С(СНз)СН2—Ь
со _
СНСООН
йН(СН2)„СОО(СН2)2—N' 'N—(CHj)s—N' ]S-2\\
\___/ \ / СНСООН
(4.20)
О
я=1; 2; 3; 5 CFS
Гомополимеры с п — 2 или 3 медленно распадались в организме, выделяя фторфеназин, причем активность возрастала с уменьшением числа метиленовых групп во «вставке». Такая же картина наблюдалась и для сополимеров. По-видимому, при наличии слишком длинной «вставки» происходит агрегация фе-нотиазиновых остатков, что замедляет гидролиз.
Нами получены декстрановые производные нейролептиков— фторфеназина и карбидина [50]. Эфир декстрана с О-сукцинилфторфеназином (4.21) синтезирован переэтерифи-кацией соответствующего гс-нитрофенилового эфира декстраном в присутствии имидазола. В результате гидролиза полимера (4.21) образуются фторфеназин, янтарная кислота и исходный декстран, нетоксичные в применяемых дозах. Водорастворимое производное фторфеназина содержало 15—50 % ФАВ и прояв-
ляло нейролептическую активность на животных в течение 2—3 сут.
S
N
i.
R = СООД; C(=NH)—Д; СН2СН(0Н)СН20-Д
Декстрановые производные карбидина (4.22) с уретановой связью между ФАВ и полимером получены методами активизированных эфиров, хлорангидридным, имидазолидным и методом циклических карбонатов. Полимеры содержали 3—14 % ФАВ и были растворимы в воде. Более лабильная иминоурета-новая связь между карбидином и декстраном была образована бромциановым методом. Полимер (4.22) с прочно связанным ФАВ получен алкилированием карбидина 0-(2,3-эпоксипропил) -декстраном. Указанные полимерные производные карбидина по действию на фермент тирозингидроксилазу не отличались от карбидина, устраняя субстратное торможение.
Полимерные производные местных анестетиков. Получение ФАП на основе местных анестетиков имеет цель усилить местный характер действия этих ФАВ, затруднив их распространение в организме. В результате можно ожидать пролонгации действия и снижения токсичности. Действительно, уже соль новокаина с водорастворимой карбоксиметилцеллюлозой с М — 26 тыс. («Целлновокаин») оказались ценным для медицины препаратом, освоенным отечественной промышленностью. Целлновокаин [51] по силе инфильтрационной и поверхностной анестезии в 3 раза превосходит новокаин и действует по меньшей мере в 2—3 раза длительнее. Синтезирован также ряд аналогов целлновокаина, содержащих другие местные анестетики (например, «Целлтримекаин»),
4.2. ПОЛИМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ГОРМОНОВ И ДРУГИХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ
Необходимость длительной и непрерывной подачи в организм небольших доз гормонов и других биорегуляторов диктуется как лечебными целями (например, в онкологии или для контрацепции), так и необходимостью коррекции гормонального
дефицита. Высокая активность природных гормонов и других биорегуляторов, а также их быстрый метаболизм делают эти соединения подходящими компонентами «прививочных» ФАП. Ниже будут рассмотрены полимерные производные стероидных и пептидных гормонов, а также простагландинов. Поскольку биологические мишени этих ФАВ находятся в большинстве случаев внутри клеток, ФАП на их основе должны иметь гидролитический механизм действия.
Полимерные производные стероидных гормонов. Карбонаты высокозамещенной О-(2-гидроксипропил) целлюлозы с эстроном и тестостероном не растворимы в воде, но при гидролизе in vitro выделяют исходные гормоны [52]. Хлорформиат норэтиндрона связан с биодеструктирующим поли-Г^-(З-гидроксипропил) глутамином (М — 53 тыс.). Набухший ФАП выделяет норэтиндрон in vivo в течение 200 сут вначале с постоянной, а затем с постепенно убывающей скоростью. При этом «вставка», если она отщепляется от полимера вместе с ФАВ, быстро отделяется от последнего [53].
