Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Роль структуры полимера-носителя была изучена на примере олигомерных монодисперсных пептидов (4.16), содержащих один остаток аналога изопротеренола, связанный с аминогруппой п-аминофенилаланина [34, 35]. Состав олигопептидов (от одного до пяти аминокислотных остатков) был подобран так, чтобы выяснить влияние гидрофильно-липофильного баланса, заряда и М на биологическую активность.
Изучение биологической активности олигомеров показало, что хиральность носителя мало существенна, так как производные D- и L-аминофенилаланина имеют близкую активность Заметно влияет на активность суммарный гидрофильно-липо-фильный баланс и расположение гидрофобных групп относительно фармакофора. Трипептидные носители существенно менее активны, чем дипептидные, в особенности при наличии гидрофобных групп, причем в случае трипептидных носителей наивысшая активность наблюдается при определенных размерах «вставки» (п = 4).
« = 3—5; Х = Н, Ас, ВОС, ВОС—Gly, Ac—Glu(NHCH3), Ac—Hyv,
Ас—Cit, ВОС—Cit, ВОС—Hyv3;
Y = NH(CH2)3OH, NHCH3, Gly—NHCH3, Gly—OH, Glu(NHCH3)2
При фармакологическом изучении аналогов изопротеренола и их олигопептидных производных (4.16) на анестезированных крысах найдено, что прямой корреляции между активностью in vitro и in vivo нет [36]. В опытах in Vjtro (клетки мышиной лимфомы S49) найдены полимеры (4.16) столь же активные, как и изопротеренол. Другой полимер типа (4.16) с X = ВОС и Y = Gly — NHCH3 оказался в 3,5—4 раза активнее по гипотензивному действию, чем изопротеренол, в опытах на разных Животных. Интервал активности in vivo (гипотензивное дейст-
X—NHCHCO—Y (4.16)
СН2
вне, по ЕД50) между разными соединениями (4.16) существенно меньше, чем in vitro — примерно один порядок вместо шести. Явной связи между структурой пептидных производных изопротеренола и их активностью in vivo пока не найдено. Некоторые соединения, весьма активные in vitro, оказались мало активными in vivo и наоборот. Для пептидных конъюгатов отмечена значительная пролонгация активности, в особенности для пентапептидов. Различия в результатах, полученных in vitro и in vivo, по-видимому, связаны с фармакокинетическими и метаболическими факторами, свойственными только организму в целом.
Из приведенных в работах [34—36] данных следует, что подход к конструированию ФАП, непосредственно взаимодействующих с рецепторами на поверхности клеточных мембран, должен включать:
создание фармакофора, способного в связанном с полимером виде взаимодействовать с избранным рецептором;
создание окружения фармакофора, в том числе дальнего, регулирующего сродство к избранному рецептору наряду с необходимой селективностью рецепторного взаимодействия;
создание системы в целом, обладающей необходимым зарядом, гидрофильно-липофильным балансом, М и ММР для того, чтобы обеспечить требуемое фармакокинетическое и метаболическое поведение ФАП.
Совсем другой тип полимерного носителя использован для связывания катехоламинов в [37]. Азосочетанием замещенного полифосфазена с дофамином, адреналином или норадренали-ном синтезированы ФАП (4.17), которые способны регулировать выделение гормонов гипофиза, ингибируя секрецию про-лактина у крыс в течение 48 ч.
Для получения гипотензивного эффекта не обязательно вводить в состав ФАП остаток конкретного низкомолекулярного ФАВ, а достаточно ввести содержащийся в нем фармакофор. Так, взаимодействием полиэтиленимина с S-этилизотиомочеви-ной получены полимеры со средней степенью полимеризации 230 и 600, содержащие 20—60 % (мол.) гуанидиновых групп [38]. Последние характерны для широко применяемых гипотензивных средств а-адреноблокирующего действия (октадин,
_P=N—
ОС6Н5
OCcHs
CHRCH2NHR
R = R' =Н; R = ОН, R' = H или СН3
,ОН
(4-17)
клонидин и т. д.). Указанные полимеры также обладали выраженным гипотензивным действием, а их активность зависела от структуры. Тот же принцип был использован для получения полимерного аналога нитроглицерина — нитрата карбоксиме-тилцеллюлозы [39]. Как и нитроглицерин, этот полимер содержит нитроэфирные группы, обладает антиангинальным и анти-аритмическим действием и к тому же растворим в воде. По утверждению авторов, нитрат карбоксиметилцеллюлозы не имеет системной гипотензивной активности, что пока не позволяет понять механизм его действия.
Теми же авторами было найдено, что гипертензивные ФАВ эфедрин и мезатон, сополимеризованные в виде метакриламидов с винилпирролидоном, оказывают двоякое действие: вначале наблюдается гипертензия, свойственная низкомолекулярным ФАВ, а затем — гипотензия, не наблюдающаяся у последних [40]. Этот факт коррелирует с найденным нами обращением активности (от гипертензии к гипотензии) при переходе от дофамина к его полимерным производным [41].
Описаны также полимеры с антиаритмической активностью на основе прокаинамида (2-диэтиламиноэтиламида 4-аминобен-зойной кислоты) [42]. ФАП получены гомополимеризацией N-метакрилоилпрокаинамида или N-метакрилоилгидроксиэто-ксикарбонилпрокаинамида, а также взаимодействием прокаинамида или N-глицилпрокаинамида с диальдегиддекстраном или диальдегидинулином.
