Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
тором, то активность должна была бы снижаться обратно пропорционально их содержанию на моль носителя. Однако наблюдаемое снижение значительно больше [69], что указывает, по-видимому, на роль и других факторов. Гидролитическая стабильность конъюгата рассматриваемого аналога ангиотензина с белком достаточно велика [66], и поэтому время, необходимое для того, чтобы вызвать один и тот же уровень сокращения полоски аорты, для ФАП значительно больше, чем для исходного ФАВ, причем замедление обусловлено биологическими барьерами, а не связано со скоростью взаимодействия с рецептором. Поскольку клеточная мембрана слабо проницаема для ФАП, то рецептор, на который действует ФАВ, и его полимер расположены на поверхности мембраны. Это подтверждается и тем, что действие ангиотензина и его полимерного производного на ферментативно диспергированный препарат гладкой мышцы аорты одинаково во времени, а также ингибированием эффекта сокращения конкурентным ингибитором ангиотензина Sar1, А1а8-ангиотензином П и для ФАП, и для ФАВ.
Пепстатин А, пептид бактериального происхождения, представляет собой мощный ингибитор ренина и других аспарагиновых протеиназ. Однако низкая растворимость в воде и слишком кратковременное действие in vivo препятствуют его клиническому применению. Конъюгат пепстатина с декстраном, полученный присоединением пептида к этилендиаминовому производному полисахарида карбодиимидным методом, оказался хорошо растворимым в воде и сохранил сильное ингибирующее действие по отношению к ренину [70]. По-видимому, он перспективен для использования в клинике.
Применение пептидного гормона как лиганда, узнающего биологическую мишень ФАП, описано в [71]. Меланотропин в виде Ы-3-(2-пиридилтио)пропионатного производного связывали с токсической A-цепью рицина по реакции тиол-дисуль-фидного обмена (см. гл. 5). Культивируемые клетки меланомы, обладающие меланотропиновыми рецепторами, были обработаны полученным конъюгатом в концентрации 10-8 М. В результате синтез белка в клетках (по включению 14С-лейцина) снизился примерно на 50 %. Компоненты конъюгата или их смесь были не эффективны. Предварительная инкубация клеток меланомы со свободным меланотропином предупреждала токсический эффект конъюгата. Поскольку меланотропин-рицин не действовал на клетки меланомы, которые не обладают меланотропиновыми рецепторами, следует сделать вывод, что конъюгат проявляет селективную токсичность для клеток с соответствующими рецепторами. Это в принципе открывает новый химический подход к лечению злокачественной меланомы.
Из приведенных примеров видно, что полимерные производные пептидных гормонов используются для пролонгирования Действия гормонов, для установления места локализации соот-
ветствующих рецепторов в клетках, а также как узнаюшие цель лиганды в ФАП. Полимерные производные белковых гормонов, в частности инсулина, будут рассмотрены в гл. 5.
Полимерные производные простагландинов. Важная роль, которую играют простагландины в жизнедеятельности организма, обусловливает их широкие терапевтические возможности, ограниченные, однако, высокой лабильностью. Поэтому целесообразно получать на основе простагландинов ФАП, медленно высвобождающие ФАВ. Взаимодействием сополимера N-ак-рилоилбензтиазола или другого реакционноспособного мономера и 1\!-акрилоил-М-метилпиперазина с простагландином F2a получено водорастворимое полимерное производное, содержащее 4—14% простагландина и стабильное при хранении [79]. Оно проявляет значительно пролонгированное действие в опытах на животных при отсутствии заметных побочных эффектов. Следует иметь в виду, однако, что биологические мишени простагландинов находятся внутри клеток, и это, по-видимому, ограничивает перспективы соответствующих ФАП.
4.3. ПОЛИМЕРНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ВИТАМИНОВ И КОФЕРМЕНТОВ
Потребность организма в витаминах и коферментах количественно невелика, но непрерывна во времени. Переход к полимерным производным в данном случае оправдан, так как позволяет дольше поддерживать необходимый уровень подачи этих ФАВ, чем при использовании этих веществ в традиционных формах. Некоторые коферменты не теряют своей активности в связанном с полимером состоянии и могли бы быть полезны как стабильные циркулирующие кофакторы.
Алкилированием никотинамида О-(З-хлор-2-гидроксипро-пил)декстраном получена полимерная четвертичная соль, содержащая остатки витамина РР [73]. Эфиры крахмала, декстрана, карбоксиметилдекстрана и поливинилового спирта с никотиновой кислотой в опытах на животных показали пролонгированное действие. Для декстранового эфира никотиновой кислоты, полученного имидазолидным методом, отмечено длительное антилиполитическое действие (12—13 ч) и пониженные побочные эффекты [74, 75]. Витамин Bi2, присоединенный к дек-страну бромциановым методом [76], сохранял активность в плазме крови животных более 4 ч после внутривенного введения (в контроле — 2 ч), причем в течение этого времени ее уровень был в 2 раза выше, чем в контроле [77]. То же явление наблюдалось и при внутримышечных инъекциях. Водорастворимое производное витамина А (ретиналя) с декстраном благодаря своему антиокислительному действию может быть использовано так же как противоопухолевое средство [78].
