Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Количество синтезированных и изученных противоопухолевых ФАП очень велико. По-видимому, не менее половины всех описанных ФАП «прививочного» типа предназначались для борьбы со злокачественным ростом. Поэтому здесь рассмотрены только наиболее интересные ФАП этого рода, другие описаны в обзорах, цитированных во «Введении», а также в [102— 104].
Сочетание известного канцеролитика сарколизина с макромолекулами привело к получению высокоактивных и относительно мало токсичных ФАП (4.38) и (4.39) [105, 106].
---СНСН2---~ --- СНСН2-
I [
1 1
Г | Вг- 1 i
N+ N+ CH2CH2CI NH3 2Вг-
1 к ch2ch2n------СН2СНСООН
С1бНзч _
г—СНСНг—•
u N
(4.38)
—СНСН2—'
N О
СУ
—снсн
А.
ООН
соон conhchch*
N(CH2CH2C1)2
(4.39)
Аналогично на основе сополимера винилпирролидона с ма-леиновым ангидридом получены ФАП, содержащие дегра-нол, 1,6- (бис-2-хлорэтиламино) -1,6-дидезокси-?>-маннит, цикло-фосфамид (см. ниже) и метотрексат [106]. Кроме того, синтезированы ФАП, содержащие комбинации этих ФАВ. Полимеры обладали активностью исходных низкомолекулярных ФАВ, но имели заметно большую терапевтическую широту. Авторы полагают, что цитостатическое действие оказывают полимеры в целом, а не продукты их распада.
Другое полимерное производное сарколизина (4.40) описано в работе [107], причем вновь отмечена пониженная токсичность ФАП. Альдимин (4.40), синтезированный из изопропилового эфира сарколизина и альдегидного сополимера, быстро гидролизовался при pH = 8 и показал достаточно высокую противоопухолевую активность [108].
[
—СНСНг-
cf
г—сн—сн-
соон соо
$ \---СН=ЫСНСН2--------------
,4.40) СООС3Н7-ЫЭО
K(CH2CH2Clto
Противоопухолевый ФАП (4.41), высвобождающий при гидролизе хлорамбуцнл, синтезирован алкилированием полиэпо-
ксипропилметакрилата или полимеризацией соответствующего мономера [109]
--------------------------------(4.41)
-—С(СН3)СН2--------------
I СООСН2СН(ОН)СН2ОСО(СН2)з
¦N(CH2CH2CI)2
Полимер (4.41) обладал пониженной токсичностью и был активен против экспериментального лейкоза L 1210.
Большая группа противоопухолевых полимеров получена авторами [103], которые основывались на предложенной ими модели ФАП [103]. Сополимеры (4.42) и (4.43), содержащие остатки хлорамбуцила наряду с солюбилизирующими и катионными группами, описаны в [110]. Их можно рассматривать как депо-форму хлорамбуцила.
—СНСН,—'
N
:0
-снсн2-
NHCO(CH2)3-
N(CH2CH2C1)2
г-снсн2-п L NH2 Jo,4
Je,e
—снсн2——
—0,9
—Г—С(СНз)—
(4.42)
-Г-Cl
А
O0(CH2)2NHC0(CH2)3-
N(CH2CH2C1)2
-1-Г-С(СНз)СН2-----1
I L (^ООСНгСНгКНгХ.я X.
СН8 .8,3 (4.43)
Известно, что для проявления противоопухолевой активности ФАВ, аналог азотистого иприта, должно иметь как минимум две 2-хлорэтильные группы, которые обеспечивают сшивание ДНК. Когда эти группы находятся у одного и того же атома, то ФАВ высоко активны, но и высоко токсичны. Увеличение расстояния между алкилирующими группами до 4—6 атомов в некоторых случаях уменьшает токсичность без заметного снижения активности [например, в упомянутом выше препарате дегранол (1,6-бис-2-хлорэтиламинопропзводное маннита)]. Со-полимеризацией мономеров был синтезирован сополимер винил-пирролидона с N-(2-хлорэтил) метакриламидом (4.44), а ацили-рованием 2-хлорэтиламина сополимером винилпирролидона с малеиновым ангидридом — сополимер (4.45) [111].
СООН
—СНСН2—’
N о
ГГ
1
-С(СН3)СН2-СОШСН2СН2С1_|,,3
—СНСН2СНСН---------------
I I
N п CON! 1СН2СН2С1
су
В опытах на мышах с перевиваемым лейкозом L 1210 было показано, что последний полимер мало токсичен и эффективнее, чем препарат новоэмбихин, применяемый в клинике.
Полимерные производные циклофосфана (4.46) неожиданно показали только слабую противоопухолевую активность [110, 112].
Г—С(СН3)СН2—1— L COOCH2CH2rJ
¦-С(СНз)-
п
СОО(СН2)3—,0 р \
о*
N(CH2CH2C1)2_
(4.46)
R = S(0)CH3, N(CH3)3C1
Причина этого заключалась в том, что циклофосфан не активен сам по себе, а является пролекарством, которое гидроксилиру-ется по С(6), в результате чего образуется цитотоксический метаболит — 6-гидроксициклофосфан. Полимер затрудняет метаболизм и не позволяет образовываться активному соединению. Следовательно, отщепление ФАВ внутри клетки должно происходить в его активной форме и не требовать дальнейшего метаболизма для проявления активности. После того как было найдено, что стабильные соединения —6-алкилтиоциклофосфаны — способны гидролитически расщепляться с образованием необходимого 6-гидроксициклофосфина, были синтезированы ФАП (4.47) — (4.49), содержащие остатки 6-гидрокси- или 6-карбо-ксиалкилтиоциклофосфана [113—115]. Производные циклофосфана содержали «вставки» разной длины. Гидролиз этих соединений внутри опухолевых клеток приводил к выделению производных циклофосфана, не уступавших ему по активности. В качестве полимеров-носителей были использованы нейтральный полимер — поли-N- (2-гидроксипропил) метакриламид, полианион — пирановый сополимер и поликатион — линейный по-лиэтиленимин, частично замещенный карбоксиэтильными группами для снижения токсичности. Последние два носителя сами обладают противоопухолевым эффектом.
