Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
18.6.1.4. Факторы репликации и созревания В-лимфоцитов
В основе рассматриваемой концепции лежит тот факт, что растворимый фактор Т-клеток способен стимулировать поликлональную пролиферацию и созревание активированных липополисахаридом (ЛПС) В-бластов в иммуно-глобулин-секретирующие клетки [117, 118]. Этот фактор также продуцируется Т-клетками, примированными эритроцитами барана или лошади, при рестимуляции in vitro гомологичным антигеном [117]. Таким образом, образование фактора Т-клетками зависит от рестимуляции антигеном и МНС-совместимыми макрофагами, но сам секретированный фактор может стимулировать бластные В-лимфоциты как MHC-совместимых, так и MHC-несовместимых линий. Этот фактор (ФРСВ, BRMF) также получен из клонированных хелперных Т-клеточных линий, специфически стимулированных антигеном и МНС-совместимыми макрофагами [119, 120]. Мелчерс и сотр. [117—120] обнаружили интересные,
но противоположные эффекты в опытах с BRMF, продуцированным клонированными Т-клеточными линиями. В частности, этот фактор может индуцировать секрецию Ig только В-клетками в фазе клеточного цикла, вступивших в эту стадию в результате активации антигеном в сочетании с антиген-специфическим 1а-рестриктированным Т-клеточным сигналом. Фактор репликации и созревания В-лимфоцитов не индуцирует образования антител малыми покоящимися В-лимфоцитами в фазе G0 клеточного цикла. На основе этих данных было постулировано, что покоящиеся В-лимфоциты могут быть активированы антигеном и анти-ген-специфическим 1а-рестриктированным фактором до стадии больших В-клето-чных бластов в фазе G1; которые уже способны под действием BRMF пролиферировать и дифференцироваться в антителообразующие клетки. Обработка покоящихся В-лимфоцитов BRMF в отсутствие антигена приводит к поликлональному
Большой активированный
В-лимфоиит док
Размножение клона и созревание О
\
Малый покоящийся В-лимфоцит
Аг+СТШ
Малый покоящийся В-лимфоцит
Активированная
В-нлетна
Антиген или антитела к 1д +1И
Деление клетки
Рис. 18.7. Две модели В-клеточной дифференцировки при кооперативных взаимодействиях с Т-хелперами.
В обоих случаях для запуска В-лимфоцитов необходим специфический сигнал в сочета-
АОК
Дифференцировка^^ ^
Фантор роста В-клеток
t
ТЗФ
фдвк
нии с CThl или IL1. В фазе G1 клеточного цикла такие клетки становятся чувствительными к другим многочисленным медиаторам Т-клеточного происхождения.
созреванию клеток без пролифераций, причем этот ответ не рестриктирован по Н-2 [120]. Эти результаты можно объяснить гетерогенностью BRMF, продуцируемых даже клонированными Т-клетками, и действительно, авторы работы получили клеточную линию, продуцирующую только фактор репликации В-лимфоцитов (BRF) [121]. Очевидно, что молекулы, обладающие функциональной активностью двух видов, продуцируются одним и тем же хелперным Т-клеточным клоном и действуют на В-лимфоциты на разных стадиях их дифференцировки (рис. 18.7, а). Покоящиеся В-лимфоциты можно активировать антигеном в ассоциации с собственными молекулами 1а на антиген-презентирующих клетках. После этой начальной фазы стимуляции В-клетки должны быть поли-клонально активированы BRMF, чтобы приобрести способность к секреции антител. Хотя Андерсон и Мелчерс [120] идентифицировали молекулы двух разных видов — одни, специфичные к антигену, и другие, неспецифичные,— для выяснения связи этой модели с общим механизмом образования антител необходимы дальнейшие эксперименты.
18.6.1.5. Фактор роста В-лимфоцитов
С помощью недавно разработанного метода длительного культивирования В-лимфоцитов с Т-клеточными факторами удалось идентифицировать фактор, способный поддерживать рост В-лимфоцитов и необходимый для образования антител. Ховард и др. [108] обнаружили, что клеточная линия тимомы EL-4, стимулированная форболмиристатацетатом (ФМА), вырабатывает фактор, способный индуцировать поликлональную пролиферацию В-лимфоцитов, предварительно обработанных антителами против IgM или ЛПС. Фактором, продуцируемым клетками EL-4, оказался фактор роста В-клеток (BCGF). В отсутствие стимуляции антителами против IgM пролиферация В-лимфоцитов не индуцируется под действием этого фактора. Наконец, для индукции созревания антителообразующих клеток (АОК) необходима кооперация трех неспецифических факторов: BCGF и двух различных ТЗФ. Действие BCGF ограничивается усилением синтеза ДНК и не приводит к индукции образования антителообразующих клеток, пока не появятся два других фактора. При наличии этих дополнительных факторов фактор роста В-клеток является необходимым лимфокином для образования антиген-специфических АОК. Этот фактор отличается от других неспецифических Т-клеточных факторов, описанных ранее, а именно от интерлейкина 2, ТЗФ, колониестимулирующего фактора и BRMF. Число В-лимфоцитов, пролиферирующих в ответ на BCGF, соответствует числу всех В-клеток, способных активироваться антителами против Ig. Йошизаки и др. [122] обнаружили активность, подобную фактору роста В-клеток в супернатантах индуцированных антигеном хелперных Т-клеточных линий и Т-клеточных гибридом. Высказано предположение, что для эффективного действия BCGF необходима активация покоящихся В-клеток антителами против Ig, приводящая к экспрессии участков связывания BCGF, воспринимающих пролиферативный сигнал (рис. 18.7, б). Хотя эта модель очень похожа на модель, постулирующую активацию В-лимфоцитов неспецифическими факторами (рис. 18.7, а), следует подчеркнуть, что BCGF индуцирует только пролиферацию соответствующим образом стимулированных В-лимфоцитов и что для образования антител необходимо синергическое действие других факторов [123, 124]. Несмотря на то, что большинство IgM-несущих В-лимфоцитов может быть активировано BCGF после стимуляции антителами против IgM, при физиологических условиях, вероятно, нельзя недооценивать другой механизм В-клеточной активации, характеризующийся МНС-рестрикцией.
