Иммунология. Том 2 - Дэвид Г.
ISBN 5-03-000497-1
Скачать (прямая ссылка):
В конечном счете неспецифическая активация В-лимфоцитов Т-клетками представляет многоэтапный процесс, в котором участвуют различные ^лимфо-кины и монокины (рис. 18.7). Антиген-специфические, рецептор-специфические сигналы или лектины индуцируют у части, но не у всех В-лимфоцитов экспрессию рецепторов к неспецифическим Т-клеточным факторам. Эти Т-клеточные факторы с активностью, ограничивающейся некоторыми фазами В-клеточной дифференцировки, пролиферации и созревания, обеспечивают формирование антителообразующих клеток. Такие неспецифические медиаторы вовлечены в усиление, модификацию и регуляцию общего процесса, который определяет амплитуду и класс антительного ответа. Пока еще преждевременно обсуждать биохимические свойства этих многочисленных неспецифических Т-клеточных факторов и их различное действие на этапы дифференцировки В-лимфоцитов.
18.6.2. Антиген-специфические Т-хелперные факторы (ThF), продуцируемые Т-клетками, специфичными к носителю
Антиген-специфические Т-хелперные факторы были впервые обнаружены в супернатантах культур активированных Т-лимфоцитов, повторно стимулированных гомологичным антигеном. Сообщалось о двух основных типах ThF. Один фактор представляет собой молекулу, очень напоминающую по структуре мономерную форму IgM, и секретируется активированными антигеном Т-лимфоцитами [21, 215]. Предполагается, что эта молекула цитофильна по отношению к макрофагам и играет роль в фокусировании антигенных детерминант на поверхности В-лимфоцитов, что вызывает их активацию. Хотя этот фактор может объяснить многие стороны взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, велись долгие споры о том, продуцируют ли на самом деле обычные Т-хелперы подобные молекулы и является ли мономерный IgM (IgT) единственным «законным» медиатором Т-В-взаимодействий.
Тауссиг [126] первым сообщил о ThF неиммуноглобулиновой природы. Он получил «обученные» Т-клетки от реципиентов тимоцитов, иммунизированных синтетическим сополимером (Т, G)-A — L в полном адъюванте Фрейнда. «Обученные» Т-клетки затем были повторно стимулированы (Т, G)-A — L в бессывороточной среде. В супернатанте культуральной среды содержался растворимый медиатор, который при введении облученным мышам вместе с клетками сингенного костного мозга и соответствующим антигеном индуцировал образование антител против (Т, G)-A — L. Поскольку клетки костного мозга сами по себе не могли давать адоптивного антительного ответа, супернатант культур Т-клеток, иммунных к (Т, G)-A — L, по-видимому, заменял хелперное влияние специфических Т-лимфоцитов. Клетки, продуцирующие ThF относятся к Т-лимфоцитам Thy-1+, Lyt-1+. К наиболее примечательным свойствам этого антиген-специфического фактора относятся: а) способность специфически связываться с антигеном; б) специфическая хелперная активность при ответе на (Т, G)-A — L, антиген, индуцирующий образование фактора; в) наличие антигенных детерминант, кодируемых в I-А -субобласти МНС; г) отсутствие детерминант структур константной области Ig; д) наличие определенной генетической рестрикции при взаимодействии фактора с отвечающими В-лимфоцитами. Эти свойства на первый взгляд согласуются с характеристиками, связанными с Т-хелперами, специфическими к носителю [126—128].
В дальнейших исследованиях Тауссиг и др. [128] и Мозес и др. [129] установили, что аналогичные факторы продуцируются в ответ на другие синтетические сополимеры аминокислот, ответ на которые контролируется генами 1г. Манро и Тауссиг [130] разработали модель специфического взаимодействия Т-и В-лимфоцитов, контролируемого двумя /r-генами. Они показали, что Т-клетки мышей с высокой (Н-2Ь) и низкой (Н-2к) реактивностью,, стимулированные (Т, G)-A — L, продуцируют ThF, действие которого определялось in vivo на клетках костного мозга высокореактивной линии мышей. Клетки костного мозга низкореактивной линии не могли отвечать на антиген в сочетании с (Т, G)-A — L-специфическим фактором независимо от того, получен ли был фактор от линии животных с высокой или низкой реактивностью. Таким образом, дефект ответа на (Т, G)-A — L В-лимфоцитов мышей с низкой реактивностью связан с отсутствием «акцепторных участков» для (Т, G)-A — L-специфи-ческого ThF. Более того, неотвечающие линии В10.М (H-2f) и A.SW(H-2S) характеризуются противоположным дефектом по сравнению с мышами Н-2к в том смысле, что их Т-клетки не способны продуцировать (Т, G)-A — L-специ-фический ThF, но их В-лимфоциты могут отвечать на ThF других линий. Таким
образом, существуют по меньшей мере два типа дефектов экспрессии генов /г при кооперации Т- и В-лимфоцитов: неспособность Т-клеток продуцировать (Т, G)-A — L-специфический ThF и неспособность В-лимфоцитов отвечать на ThF. Кроме того, у мышей SJL (Н-23) нарушены как образование (Т, G)-A — L-специфического ThF, так и способность отвечать на него [129]. Если мышей линии B10.BR (Н-2к) с нарушенным ответом В-клеток скрестить с мышами линии В10.М с нарушенным ответом Т-клеток, то полученные гибриды Fx будут способны и продуцировать (Т, G)-A — L-специфический ThF, и отвечать на него. Эти результаты указывают, что специфическая Т-В-кооперация контролируется двумя генами МНС, независимо регулирующими способность Т-клеток продуцировать и способность В-клеток отвечать на специфический ThF. Мыши линий A.SW и SJL, обе H-2S, обнаруживают разные генетические дефекты, нарушающие либо образование, либо рецепцию ThF [(Т, G)-A — L. Эти наблюдения показывают, что, хотя образование и рецепция ThF в первую очередь определяются независимыми комплементирующими генами МНС, на них также влияют неизвестные «не-ЛГЖ7»-гены (базового генотипа). Эта модель полностью отлична от /r-генной комплементации при ответе на некоторые антигены (гл. 16), представляет другой пример генетического контроля клеточных взаимодействий.
