Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Механизм действия акридинов был изучен более подробно на организме Е. coli, способном существовать как в кислой так и в щелочной среде. На рис. 10.2 показана зависимость минимальных бактериостатических концентраций (выраженных в логарифмах) четырех производных акридина от pH среды в диапазоне от 5,5 до 8,5. Только один из этих акридинов достаточно сильное основание, чтобы ионизироваться при указанных значениях pH. Таким образом, не удалось выявить какой-либо закономерности. Однако, если на графике по оси ординат отложить концентрацию катионов (вместо общей концентрации вещества), то получаются параллельные прямые, что позволяет сделать определенные выводы.
92 Таблица 10.7. Сравнительная чувствительность 22 видов бактерий к действию некоторых производных акридина
Микроорганизм 9-Амино-акридин (10.8) (амнио-акрин) 4-Метил-9-амино-акридин 3,6-Диамиио- акридин (10.7) (профлавин) 3.7-Диа-мино-4,5 диметил-акридии 3,7-Диа-мииоак-ридин
Грамположнтельные бактерии Cl. welchii Cl. sporogenes В. subtilis B. anthracis Strept. pneumoniae Strept. pyogenes A Strept. viridans Staph, aureus Lactobacillus C. diphtheriae Mycobact. phlei 1в :320 ООО 160 000 80 000 160 000 320 000 160 000 160 000 40 000 320 000 160 000 160 000 640 000 320 000 160 000 320 000 320 000 320 000 640 000 80 000 320 000 320 000 320 000 160 000 160 000 80 000 80 000 160 000 160 000 160 000 40 000 160 000 40 000 160 000 1 280000 640 000 320 000 640 000 640 000 640 000 640 000 160000 640 000 320 000 640 000 320 ООО ібоооа 80 ООО 80 000 160 ООО 160 000' 160 000 4оооа 160 ООО 160 0001 160 ООО
Среднее разбавление, необходимое для ингибирования 160 000 300 000 110 000 540 000 140 00»
Грамотрнцательные бактерии Е. coli Proteus vulgaris Ps. pyocyanea В. Friedlanderi EberthelJa typhosum Shigella dysenteriae Vibrio cholerae Pastuerella Brucella Haem. influenzae Neiss. meningitidis 40 000 40 000 80 000 80 000 320 000 160 000 160 000 640 000 320 000 320 000 40 000 40 000 АГсолк 80 000 160 000 320 000 160 000 160 000 640 000 640 000 640 000 20 000 10 000 >тно не актиі 20 000 80 000 160 000 160 000 40 000 320 000 320 000 320 000 02 40 000 20 000 шы 160 000 80 000 320 000 320 000 160 000 280 000 640 000 560 000 40 ООО 40 OCO 80 ООО 80 ООО 320 ООО 160 ООО 160 000-320 000 160 000-320 ООО.
Среднее разбавление, необходимое для ннгибн-ровання 100 000 130 000 60 000 150 000 100 ООО
Примечание. Сильное разбавление препятствует заметному росту бактерий в. течение 48 ч при 37°С (среда: бульон с 10% сыворотки, pH 7,3). При данных условиях все вещества практически полностью ионизированы [Albert et al., 1945].
Во-первых, основным фактором, определяющим бактерио-статическое действие производных акридина при любом pH является концентрация катиона (это зависит от pH среды и рК* соединения, см. табл. 10.2), а не общее количество вещества (катиоиы и неионизированные молекулы). Во-вторых, наклон прямой показывает, что существует конкуренция между катионами акридина и ионами водорода. Простейшее объяснение механизма действия катионов акридина заключается в том, что
93 Таблица 10.8. Зависимость бактерностатнческого действия производных акридина от степени катионной нониэацнн [Albert et al., 1945]
Соединение Минимальная бактериостати-ческая концентрация после 48-часовой инкубации при 37 0C (среда: бульои с 10% сыворотки, pH 7.3) Степень ионизации (pH 7,3; 37 °С)
катион аии-ои цвит-терион нейтральная молекула
•9-Аминоакрнднн (10.8) 1в:160 000 99 0 0 0
9-Амнноакрнднн-2- 0,2 99,8
карбоновая кислота <5000 0 0
Метиловый эфир 9-амн-
ноакрндин-2-карбоно- 89
вой кислоты 160 000 0 0 11
Акридин 5000 0,3 0 0 99,7
Акрнднн-9-карбоновая 99,3 0,7 0
кислота <5000 0
Метиловый эфнр акри-
дин-9-карбоновой кисло-
ты <5000 0 0 0 100
они конкурируют с ионами водорода за жизненно важную анионную группу бактерии. О местонахождении этой группы речь пойдет ниже. Из данных табл. 10.9 видно, что катионы того же размера и такие же плоские, как и рассматриваемые нами, способны вытеснять ионы водорода из бактерий.
Графики, приведенные на рис. 10.3, свидетельствуют о том, что количество аминоакридина, применяемого при ранениях, можно уменьшить, если предупредить развитие в ране кислой реакции. Исследования в этом направлении проводились в годы второй мировой войны в австралийской армии, где наиболее широко применяли гидрохлорид 9-аминоакридина, наиболее эффективного из этого ряда соединений. В результате было рекомендовано перед обработкой ран гидрохлоридом 9-аминоакридина (10.8) промывать их раствором бикарбоната натрия. Это прекрасный метод для профилактики и лечения сепсиса даже при глубоких гнойных и запущенных ранах. После лабораторных испытаний (см. табл. 10.6 и 10.7) и успешного применения в клинике для лечения тяжелых ранений [Poate, 1944; Turnbull, 1944] 9-аминоакридин был включен в Британскую фармакопею под названием «аминакрин».
Точное место действия аминоакридинов было установлено в результате нескольких открытий: во-первых, стало ясно, что активны именно плоские молекулы [Albert, Rubbo, Burvill, 1949]; во-вторых, было обнаружено, что аминоакридины окрашивают только ДНК и РНК, содержащиеся в клетках позвоночных [Strugger, 1940]; в-третьих, установлено, что аминоакридины интеркалируют в ДНК; в-четвертых, выяснилось, что аминоакридины способны ингибировать ДНК-полимеразу бакте-
