Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 37

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 31 32 33 34 35 36 < 37 > 38 39 40 41 42 43 .. 191 >> Следующая


Первое строгое доказательство взаимосвязи между ионизацией и биологическим действием было получено лишь через 17 лет [Albert, Rubbo, Goldacre, 1941]. Исследование серии ами-ноакридинов показало, что существует количественная зависимость между их антибактериальным действием и степенью ионизации по катионному типу. Позднее эта корреляция была подтверждена и расширена на примере других соединений [Albert et al., 1945].

jOOCX

H2N N NH2

Профлавин (3,6-диаминоакридии)

(10.7)

Аминакрин (9-аминоакридин)

(10.8)

10.3.1. Аминоакридины, обладающие антибактериальным действием

Акридин (2.16) имеет плоскую молекулу и обладает слабыми основными свойствами. Тем не менее два из пяти возможных изомеров моноаминоакридина, а именно 3- и 9-амино-акридины, являются сильными основаниями, благодаря сопряжению в их катионах (разд. 2.2). В молекулах 2- и 4-амино-акридинов дополнительное сопряжение существовать не может вообще, а в 1-изомере оно проявляется лишь в небольшой степени, так как орто-хиноидное расположение связей, необходимое для возникновения сопряжения, энергетически невыгодно [Albert, Goldacre, 1946; Albert, Goldacre, Phillip, 1948].

B 1913 г. шотландский патолог К- Browning предложил использовать аминоакридины в качестве антибактериальных средств при ранениях. Выяснилось, что один из них, профлавин (10.7) (3,6-диаминоакридин), токсичен по отношению к широкому ряду грамположительных и грамотрицательных бактерий,

1 В то время еще нельзя было оценить степень диссоциации псевдоосно ваиий по чисто техническим причинам.

90 Таблица 10.6. Зависимость бактериостатического действия некоторых производных акридина от ионизации [Alhert et al., 1945]

Производные акридина Мннимальная бактериостатнче-ская концентрация для 48-часовой инкубации при 37 °С в бульоне с 10% сыворотки при 7,3 Степень нови&ацнн до катион-ному типу (»H 7,3, 37 °С)
Акридин 1 5000 1
4-Амнно- 1 5000 <1
2-Амино- 1 10000 2
1-Амино- 1 10 000 2
4,5-Диамино- 1 <5000 <1
2,7-Диамино- 1 20 000 4
З-Амино- 1 80000 72
9-Амино-(аминакрин), (10.8) 1 160 000 99
3,9-Диамино- 1 160 000 100
3,7-Диамино- 1 160 000 76
3,6-Диамино-(профлавии) (10.7) 1 160000 99
2-Амино-9-метил- 1 20 000 3
1-АминО-4-метил- 1 20 000 1
4-Амино-5-метил- 1 <5000 <t
2-Амино-6-хлоро- 1 <5000 <1
З-Амино-9-хлоро- 1 <5000 11
З-Амино-7-хлоро- 1 40 000 20
З-Амино-6-хлоро- 1 40000 24
S-Amhho- 1-метил- 1 160000 99
9-Амино-2-метил- 1 160 000 99
9-Амино-З-метил- 1 160 000 99
9-Амино-4-метил- 1 320 000 99
9-Амино-1 -хлоро- 1 160 000 86
9-Амино-2-хлоро- 1 160 000 94
9-Амино-З-хлоро- 1 160 000 98
9-Амино-4-хлоро- 1 80 000 83

но безвреден для тканей человека [Browning, Gilmour, 1913; Browning et al., War Office, 1922]. Акридины, содержащие четвертичный атом азота, например эуфлавин, более токсичны для млекопитающих, но в то же время являются и более эффективными антибактериальными средствами, чем некватернизирован-ные, например профлавин. В серии акридинов псевдооснования могут образовываться только из кватернизированных соединений, поэтому удалось избежать трудностей, встречающихся при работе с трифенилметановыми красителями.

Предварительные эксперименты, проведенные Albert и сотр. в 1939 г., показали, что антибактериальная активность акридинов возрастает при повышении степени их катионной ионизации [Albert, Rubbo, Goldacre, 1941]. Эти результаты были подтверждены при испытаниях 101 производного акридина на 22 видах бактерий [Albert et al., 1945; Albert, Goldacre, 1948]. Некоторые наиболее типичные результаты представлены в табл. 10.6, расширяющей данные табл. 2.2 об изученных производных ак-

9t ридина. Результаты для 100 производных акридина опубликованы в книге Albeft (1966).

Из пяти возможных моноаминоакридинов два сильно ионизированы при pH 7, остальные — слабо (объяснение причины этих различий приведено в разд. 2.2). Из табл. 10.6 видно, что два изомера с высокой степенью ионизации обладают сильным антибактериальным действием, а эффективность слабоионизи-рованных аминоакридинов очень незначительна. Такая же корреляция наблюдается и для остальных исследованных соединений (см. табл. 10.6, ср. активность сильно- и слабоионизиро-ванных метиламиноакридинов и активность сильноионизирован-ных хлораминоакридинов с их слабоионизированными изомера^ ми). Во всех случаях ионизация сопровождается резким повышением активности, как правило, в 8—16 раз. Таким образом,, в этой серии соединений изменения структуры незначительно изменяют активность, но только в том случае, если они не влияют на ионизацию. Эти выводы подтверждаются испытаниями на многих видах бактерий (см. табл. 10.7).

Подробные данные для серии 100 производных акридина и многих разновидностей бактерий (анаэробных и аэробных, грамцоложительных и грамотрицательных), подтверждающие наличие корреляции между бактериостатическим действием и степенью ионизации, см. Albert (1966).

Ионизация, определяющая наличие антибактериального действия производных акридина, должна быть катионной по своему характеру. Вводя кислотные группы в циклы сильноосновного акридина, можно легко получить соединение, представляющее собой цвиттерион и, следовательно, уже не катион, как, например, 9-аминоакридин-2-карбоновая кислота (табл. 10.8). Эта кислота не обладает антибактериальными свойствами, но вновь приобретает их при этерификации, приводящей к образованию катионного соединения. Вводя кислотные группы в цикл слабоосновных производных акридина, можно получить соединение анионного характера, такое как акридин-9-карбоновая кислота (см. табл. 10.8). Это соединение, его эфир, а также сам акридин (все эти вещества — не катионы) не проявляют сколько-нибудь заметной антибактериальной активности.
Предыдущая << 1 .. 31 32 33 34 35 36 < 37 > 38 39 40 41 42 43 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed