Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В. Проникновение через мембраны. Каждая живая клетка окружена полупроницаемой мембраной, толщина которой со-
85 ставляет две-четыре молекулы. Такая мембрана (обычно липо-протеидной природы) имеет высокий заряд и практически непроницаема для ионов. Трудность прохождения ионов через мембрану обусловлена следующими причинами: 1) ионы имеют относительно большую величину вследствие гидратации и 2) заряд ионов либо аналогичен по знаку той части белковой поверхности, к которой он приближается (что приводит к отталкиванию), либо противоположен (что приводит к его фиксации).
Незаряженные молекулы обычно легко проникают через мембраны при условии, что они имеют не более трех гидрофильных групп и их OMM не превышает 150 (разд. 3.2). Пример ионизационного контроля проницаемости через мембраны представлен на рис. 10.11. Синтезированы новые амины, содержащие 123I, с такими величинами рКа, что они могут использовать градиент pH, существующий между кровью (pH 7,4) и мозгом (pH 7,0). Эти соединения проникают в мозг в виде неиони-зированных молекул и попадают в цитоплазму с более низким pH, вследствие чего доля катионов, не способных к диффузии, значительно повышается [Tramposch, Kung, Blau, 1983J.
Однако не следует считать, что ионы вообще не способны проникать через нейтральные мембраны. Во-первых, существуют особые механизмы поглощения для каждого из тех ионов, которые необходимы клетке. Так, поглощение ионов холиния происходит по механизму «Тип 2» (см. разд. 3.2.2), а ионов Na+ и K+ — по механизму «Тип 3», требующему затрат энергии (разд. 3.2.3). Кишечник человека легко пропускает ионы натрия и хлора, несколько хуже — цитрат- и ацетат-ионы; что касается ионов Ca2+, Mg2+, Fe2+ и фосфат-иона, то для них существует специфический механизм захвата, характеризующийся быстрым насыщением, по которому поглощаются только следы этих ионов, необходимых организму; сульфат- и тартрат-анионы практически не поглощаются. Во-вторых (это особенно относится к синтетическим лекарственным препаратам), ионы, не обладающие способностью проникать через мембрану, могут приобретать эту способность при введении липофильной группы. Атом хлора и другие липофильные заместители, присутствующие в молекулах противомалярийных препаратов мепакрина (атебрин) и хлорохина, способствуют их проникновению в эритроциты.
Теперь перейдем к рассмотрению другого аспекта влияния ионизации на проникновение препаратов через мембраны. Эффективность лекарственного средства безусловно зависит от способности его проникновения к рецептору. Если значение рКа данного агента между 6 и 8, то при физиологическом значении pH 7 его молекулы всегда находятся в равновесии, по крайней мере с 10% самой минорной ионной формы (см. табл. 10.2). Такой агент может войти в соприкосновение с мембраной, через которую смогут проникнуть только незаряженные молекулы. Но пройдя через мембрану, они, вероятно, попадут в среду с тем
86 же значением pH, где будут вновь образовывать ионы, пока по обе стороны мембраны не установится равная степень ионизации для данного агента. Величины рКа многих лекарственных средств находятся в пределах 6—8, хотя известны агенты с рКа, сильно отличающимися от этих величин, и поэтому они имеют другой характер распределения и иной тип действия.
Г. Псевдооснования. Время, необходимое для создания ионного равновесия в растворе, настолько мало (например, 10~7с), что ионные реакции можно считать мгновенными. Однако существуют немногочисленные виды катионов, которые медленно образуют ковалентную связь с гидроксилионами, давая неионизи-рованные вещества, известные под названием псевдооснований. При действии кислоты из псевдооснования может быть снова выделен исходный катион. В разных случаях для установления равновесия может потребоваться различное время, от минуты до недели. Две наиболее известные группы псевдооснований — это гетероароматические четвертичные соединения и трифенил-метановые красители. Методы расчета равновесных констант ионизации (обозначаемых как рКаЕч) и констант скорости установления этого равновесия были предложены Goldacre, Phillips (1949) для четвертичных соединений и Cigen (1958) —для производных трифенилметана.
Me Me
Катнон 5-метилфенантридиння Карбннольное (или псевдо-) основание
(10.3) (10.4)
NH2+ NH3
il
Основание
Кислота
H2N-QzcXQ-NH2 H2N-Q/ N^-NH2
Парафуксин Карбинольное (нли псевдо-) основание'
(10.5) (10.6)
Образование псевдооснований может способствовать проникновению вещества через мембраны, поэтому следует рассмотреть химизм этого процесса. Катион 5-метилфенантридиния (10.3), такой как содержащийся в хлориде N-метилфенантриди-ния, может служить примером четвертичных аммониевых оснований, у которых атом азота- гетероцикла имеет двойную связь
87 Таблица 10.5. Равновесие между четвертичными катионами и соответствующими псевдоосиованиямн [Bunting, Meathrel, 1972]
Четвертичные катионы
P^roh
1 -Метилхино ЛИНИЙ 2-Метнлизохннолнннй 10-Метилакрндиннй 5-Метилфенаитрнднннй (10.3) 1 -Метнл-З-нитрохинолиний
