Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
1) инфекционно-токсической, связанной с влиянием внешних факторов (вирусы, токсины, тяжелые металлы, дисбаланс макроэлементов окружающей среды);
322
2) эндогенно-биотрофической, предполагающей генетически обусловленный дефект метаболизма мотонейронов, приводящий к функциональной несостоятельности и преждевременному старению двигательной системы.
При этом обе концепции сходятся в том, что непосредственная причина гибели нейронов головного мозга при БАС связана с феноменом оксидант-ного стресса, который часто реализуется через эксайтотоксичность (Hayashi, Yandell, 1993; Spencer el al., 1992).
Последнее явление связано с токсическим воздействием на определенные типы клеток нормальных клеточных метаболитов в условиях повышения их концентрации или изменения локализации метаболита. При БАС эксайтотоксичность связывают в основном с действием глутамата и аспар-тата - основных возбуждающих аминокислот нейронов пирамидного тракта и интернейронов. У больных БАС повышено содержание этих аминокислот в синаптической щели в нейронах двигательной коры и мотонейронах передних рогов спинного мозга, что сопровождается усилением перекисного окисления липидов с последующим развитием оксидантного стресса (Appel, 1981).
Причиной этого стресса может быть не только эксайтотоксическая активация, но и ряд других факторов, в частности, повышение уровня свободных ионов кальция в нейронах, нарушение процессов окислительного фос-форилирования в митохондриях, снижение активности антиоксидантной системы.
Важная роль системы контроля за оксидантным стрессом в патогенезе БАС была подтверждена при анализе семейных форм БАС. Несмотря на то что обычно БАС является спорадическим заболеванием, примерно в 10% случаев БАС представлен семейными случаями. Первые детальные описания семейных форм БАС были сделаны в 1959 г., когда были выявлены семьи с множественными случаями БАС: в одной из семей заболевание выявлялось в 4 поколениях у 11 человек (Engel et al., 1959;. Более поздние наблюдения за семейными случаями БАС позволили сделать вывод о преобладающем аутосомно-доминантном характере наследования заболевания (Haberlandt, 1961; Husquinet et al., 1980), хотя были выявлены семьи с рецессивным и Х-сцепленным наследованием (Wilkins et al., 1977).
Исходя из аутосомно-доминантного типа наследования БАС, Т. Siddique и др. (1989) провели анализ сцепления БАС с панелью высокополиморфных ДНК маркеров, диспергированных по всему геному, в 150 семьях с семейной формой БАС. При этом было выявлено сцепление с маркерами длинного плеча хромосомы 21, и в частности, с локусом D21S13. Дальнейшее развитие этих работ уточнило локализацию гена БАС в области хромосомы 21q22.1-q22.2. (Siddique et al., 1989). Однако в этой же работе была показана высокая генетическая гетерогенность семейной формы БАС: по оценкам авторов, с расположенным на хромосоме 21 геном могло быть связано не более 50% случаев семейной формы БАС.
В этой области хромосомы 21 был ранее картирован ген медь-цинк-за-висимой супероксидисмутазы (СОД1). Согласно взглядам на этиопатогенез БАС, свободнорадикальные процессы могут играть роль в развитии заболевания, и с учетом этого в 1993 г. Розен и др. (Rosen et al., 1993) провели анализ сцепления между геном СОД1 и семейным БАС. При этом было обнаружено крайне тесное сцепление между БАС и СОД1 геном. Это позволило
'/,п
323
авторам сделать вывод о вовлеченности гена СОД1 в патогенез БАС и перейти к прямому поиску мутаций в этом гене у больных БАС. Ими было описано первых одиннадцать мутаций в гене СОД1 и была показана косег-регация этих мутаций с БАС в ряде исследованных семей.
Розен и др. выдвинули две гипотезы о возможных механизмах, связывающих семейный БАС и мутации в гене СОД1. Согласно первой гипотезе, мутации ведут к снижению активности фермента и накоплению в клетке токсичных свободнорадикальных соединений. По второй гипотезе мутации, напротив, активируют СОД1 и тем самым вызывают повышение уровня пе-рекисных соединений и образование токсичных ОН-радикалов. Последняя гипотеза нашла свое подтверждение в работах Gurney и др. (Gurney et al.,
1994). Ими были получены трансгенные мыши, содержащие в геноме ген СОД1 человека, и показано, что усиленная экспрессия гена СОД1 у таких мышей приводит к специфичным поражениям мотонейронов, особенно в области аксонов. При этом активно экспрессирующаяся мутантная форма СОД1 может обладать доминантно-негативным эффектом в отношении фермента дикого типа, что может объяснить доминантное наследование миссенс-мутаций в гене СОД1 - основного типа мутаций при семейном БАС с мутациями в гене СОД1. Точку зрения на активацию СОД1 при вызывающих БАС мутациях подтверждают данные Pardo и др. по анализу распределения фермента в разных типах нейронов у здоровых лиц и у больных БАС. При этом у больных было обнаружено селективное накопление СОД1 в мотонейронах, но не в нейронах других типов (Pardo et al., 1995).
Однако свое экспериментальное подтверждение нашла и гипотеза о снижении активности СОД1 в результате мутаций в одноименном гене как причине БАС. В опытах по ингибированию активности фермента антисмысло-выми олигонуклеотидами к мРНК СОД1 было показано, что хроническая недостаточность СОД1 приводит к гибели в результате апоптоза нейронов спинного мозга и в том числе мотонейронов (Rothstein et al., 1994).
