Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Суммируя сказанное выше, ген АПФ ведет себя двояким образом. С одной стороны, делеционный аллель гена АПФ понижает риск возникновения ИНСД. С другой стороны, при уже сформировавшемся ИНСД, данный аллель ассоциирован с более тяжелым клиническим течением ИНСД с большей выраженностью сосудистых осложнений.
В литературе наблюдается расхождение мнений по поводу значимости инсерционно-делеционного полиморфизма гена АПФ в развитии ИБС, ИНСД и их сосудистых осложнений. Большинство авторов склоняются к
332
Таблица 7. Распределение частот и генотипов в различных возрастных группа-
Аллели Генотипы
I D 11 ID DD
Дети 0,52 0,48 0,36 0,32 0,32
Молодые люди 0,44 0,56 0,24 0,40 0,36
Средний возраст 0,38 0,62 0.13 0,50 0,37
Пожилые люди 0,32 0.68 0.14 0,36 0,50
Примечание. Курсивом выделены величины, имеющие статистически зн&чимые отличия от группы детей.
мнению, что имеется связь между DD-генотипом гена АПФ и этими заболеваниями, но другие исследователи данной связи не обнаруживают. Возможно, в данном случае имеют значение этно-демографические характеристики изучаемых популяций и в обследованных нами выборках именно I-аллель и 11-генотип оказываются факторами риска.
По крайней мере, частично эти отличия могут быть объяснены возрастной динамикой полиморфизма гена АПФ и изменением частоты I- и D-алле-лей с возрастом. Для того чтобы определить влияние среднего возраста в группе на распределения частот аллелей и генотипов, было проведено следующее исследование. В четырех возрастных группах (менее 10 лет, 30-40 лет, 50-60 лет, более 80 лет) были установлены средние частоты аллелей и генотипов. Полученные результаты приведены в табл. 7. При увеличении среднего возраста групп наблюдается тенденция увеличения частоты D-аллеля и DD-генотипа и снижения частоты II-генотипа. При этом достоверно значимые отличия получены при сравнении аллельного спектра двух крайних возрастных групп (%2 = 4,8) и П-генотипа при сравнении группы детей и 2 группы (%2 = 5,6).
Основываясь на полученных результатах, можно по-новому взглянуть на результаты, полученные M.L. Hibberd (Hibberd et al., 1997). Им было показано, что частота II-генотипа достоверно снижается у лиц с инсулин-зави-симым сахарным диабетом с увеличением продолжительности заболевания. Возможно, что это снижение отражает именно возрастную динамику П-ге-нотига и не связано с сахарным диабетом - в детском возрасте изменение частоты II-генотипа происходит наиболее быстро. В работе М. Pfohl (Pfohl et al., 1998) была получена ассоциация между возникновением микроальбуминурии и нефропатии и DD-генотипом, и он обосновывает это также .продолжительностью заболевания - частота DD-генотипа выше у лиц с большей продолжительностью заболевания.
Исходя из этого, при подборе групп для ассоциативных исследований, необходимо принимать во внимание не только этнический состав групп, но также учитывать их возрастную структуру.
В гене ангиотензиногена были проанализированы 2 полиморфных сайта - аминокислотная замена М235Т в кодирующей области и (СА)-полимор-физм в 3'нетранслируемом экзоне.
Анализ М235Т полиморфизма не выявил различий в распределении частот аллелей и генотипов при сравнении контрольной группы и групп боль-
333
ных ИБС и ИНСД и, по-видимому, данный полиморфизм не оказывает влияния на риск развития ИНСД и ПМС в московской популяции.
В случае полиморфизма, связанного с числом СА-повторов, наиболее часто у больных встречались аллели с 16 и 14 СА-повторами. В контрольной группе более частыми были аллели с 16-19 повторами. Распределение аллельного спектра приведено на рис. 115. Наблюдаемый сдвиг спектра аллельных вариантов гена ангиотензиногена в сторону уменьшения числа повторов у больных всех групп (полиметаболический синдром, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет типа 2) указывает на то, что изучаемый полиморфизм данного гена может играть определенную роль в развитии всех этих заболеваний.
Для оценки значимости такой тенденции аллели были объединены в 2 группы - S-группа, содержащая аллели с числом повторов до 16 включительно, и L-группа, с числом повторов более 16 - и было проведено сопоставление частоты генотипов по S/L-аллелям у больных разных групп и в случайной выборке. При этом было обнаружено, что происходит статистически значимое перераспределение генотипов в сторону увеличения гомозигот по коротким аллелям во всех группах больных. Возможно, что микросателлит может быть вовлечен в патогенез ИБС и ПМС, так как он расположен в последнем нетранслируемом 3' экзоне гена ангиотензиногена. Можно предположить, что уменьшение количества повторов на 3' конце транскрибируемой РНК может приводить к изменению ее стабильности, а значит и к изменению уровня ангиотензиногена в плазме крови.
Таким образом, ренин-ангитензиновая система, как следует из ассоциативных исследований, играет важную роль в процессах развития сердечнососудистой патологии. Однако полученные данные необходимо подтвердить с использованием других генетических подходов - таких как сибсовые методы анализа мультифакториальной патологии.
