Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Ренин расщепляет в молекуле ангиотензина связь между двумя остатками лейцина, освобождая декапептид ангиотензин-1. Затем ангиотензин-пре-вращаюший фермент (АПФ) отщепляет еще два аминокислотных остатка, превращая его в активный ангиотензин-П. Пептиды группы ангиотензина участвуют в регуляции не только уровня артериального давления и сопряженных процессов почечной фильтрации и водно-солевого обмена, но также и в репродуктивной функции, многих процессах генерализованного характера (стресс, алкогольная мотивация, агрессивное поведение). Ангио-тензин участвует в синтезе или выбросе в кровь ряда других физиологически активных соединений - гормонов, низкомолекулярных медиаторов (катехоламины, серотонин), чем в значительной мере объясняется широкий спектр физиологических функций этих субстанций. Исследования последнего времени уделяют внимание молекулярным аспектам рецепторов ангиотензина II. Физиологические эффекты ангиотензина II (АНГ-П) осуществляются при участии рецепторов ATI и АТ2. Их тканевая локализация (в регионах мозга и периферических тканях) определяют особенности физиологических реакций A-II и его функциональное взаимодействие с другими пептидами. Распределение ATI и АТ2 типов рецепторов АНГ-П в отделах мозга человека оказывается отличным от такового для других млекопитающих.
Ангиотензин-превращающий фермент (АПФ) - один из важнейших компонентов ренин-ангиотензиновой системы, осуществляющий конверсию ангиотензина-I в ангиотензин-П, который в свою очередь является одним из сосудосуживающих соединений. Кроме того, АПФ осуществляет инактивацию брадикинина до неактивных метаболитов. Брадикинин же является одним из стимуляторов выделения эндотелием NO - основного эндотелиального фактора снижения тонуса сосудистой стенки. Таким образом, АПФ является одним из ключевых звеньев поддержания равновесия между факторами, вызывающими сужение или увеличение просвета сосудов, и, следовательно, регуляции сосудистого тонуса. Хотя АПФ изучается преимущественно как один из составных элементов регуляции кровянного давления, он также имеет множество других физиологических функций (рис. L14).
У здоровых людей уровень АПФ в плазме может иметь значительные межиндивидуальные различия, однако, с другой стороны, изменения данно-
328
Рис. 114. Ренин-ангнотензиновая система и ее основные физиологические эффекты
го показателя у одного индивидуума незначительны. Камбьен с соавт. (Cambien et al., 1988) изучали уровень АПФ в 87 здоровых семьях. Средний уровень был 34,1, 30,7 и 43,1 у отцов, матерей и детей соответственно. Не было обнаружено корреляции с возрастом, ростом, весом или уровнем кровяного давления у родителей, но у детей была обнаружена отрицательная корреляция с возрастом. После того как был клонирован ген АПФ, было высказано предположение, что индивидуальные различия уровня АПФ по крайней мере частично определяются инсерционно-делеционным полиморфизмом Alu повтора в 16 интроне тепа АПФ. Cambien et al. (1985) описали семью, в которой аномальное повышение уровня АПФ в плазме крови передавалось как аутосомно-доминантный признак. Значение этого показателя были намного выше, чем описанные в 87 здоровых семьях (Cambien et al., 1988).
Анализ уровня АПФ в плазме крови у лиц с разными генотипами по этой инсерции Alu-повтора показал, что гомозиготы по D-аллелю обладают максимальной активностью АПФ (Tiret et al., 1992; Jeffery et al., 1999). Механизм действия данного полиморфизма на уровень синтеза АПФ не ясен. Инсерция Alu-последовательности не влияет на уровень синтеза мРНК АПФ. Возмож-
12. Проблемы и перспективы...
329
но, она влияет на стабильность мРНК АПФ или ее трансляционную активность (Hunley et al., 1996). С другой стороны, этот полиморфизм может быть маркером для другой тесно сцепленной последовательности, которая снижает экспрессию этого гена (Tiret et al., 1994).
Эти данные достаточны для того, чтобы определить эффект этого полиморфизма на уровень АПФ в эндотелиальной ткани - экспрессия гена АПФ выше у лиц, имеющих генотип DD, и лишь недавно был показан доминантный эффект аллеля D в экспрессии этого гена в почках (Miruiri et al., 1997).
Исходя из предполагаемой центральной роли АПФ в регуляции сосудистого тонуса и общего состояния системы циркуляции крови и роли генетических факторов в определении уровня АПФ в плазме, были начаты исследования роли полиморфизма гена АПФ в различных патологических процессах - гипертонии, гипертрофии миокарда, диабетической нефропатии, инфаркте миокарда, ишемической болезни сердца и т.д.
Другим важным элементом РАС является ген ангиотензиногена. Имеются данные, что уровень ангиотензиногена в плазме ассоциирован с уровнем кровяного давления и у больных наблюдали повышение кровяного давления при инъекции ангиотензиногена ((Walker et al., 1979; Menard et al., 1991). При использовании моделей с трансгенными животными также было выявлено влияние различных генотипов и повышенного уровня экспрессии гена ангиотензиногена на кровяное давление (Kimura et al., 1992; Yang et al., 1994).
В процессе изучения гена ангиотензиногена обнаружено более 15 точ-ковых мутаций, большая часть которых приводит к аминокислотным заменам (Hixson, Powers, 1995; Kamitani et al., 1995). Было проведено большое количество работ по анализу связи между этими мутациями и сердечно-со-судистыми заболеваниями. Наиболее широко исследовались варианты, связанные с аминокислотными заменами М235Т ( Мет235—»Тре) и Т174М (Тре174—>Мет). Для Т174М полиморфизма установлено наличие ассоциации между 174М аллелем и уровнем систолического кровяного давления у франко-канадцев (Hegele et al., 199b), однако в других популяциях показано отсутствие такой ассоциации с гипертонией (Kamitani et al., 1995; Rutledge et al., 1994), а также с инфарктом миокарда (Jeunemaitre et al., 1992) и диабетической нейропатией (Tarnow et al., 1996). При анализе M235T полиморфизма гена ангиотензиногена была показана строгая корреляция между 235Т аллелем и разнообразными формами гипертонии, преимущественно, в европейских популяциях и у японцев (Iwai et al., 1995; Kamitani et al.,
