Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Существует три субъединицы нейрофиламентов, разделенных по молекулярной массе: легкая (НФЛ), средняя (НФС) и тяжелая (НФТ). Особый интерес представляет тяжелая цепь НФТ, которая содержит в хвостовом дс мене повторяющийся мотив Х-лизин-серин-пролин-У-лизин (XKSPYK), где X - единственная аминокислота, a Y - блок из одной-трех аминокислот. Этот домен НФТ отвечает за взаимодействие с микротрубочками, ассоциированными с ними белками и аксональными белками-транспортерами. В связи с этим нарушение структуры хвостового домена НФТ может изменять структуру всего комплекса цитоскелета аксонов и тем самым влиять на функционирование как аксона, так и нейрона в целом. Это подтверждается выявлением патологически значимых мутаций в гене НФТ — хотя эти мутации и являются очень редкими (Al-Chalabi et al., 1999; Lees et al., 1998)
В норме у человека обнаружены два аллельных варианта НФТ-цепи с 44 и 43 повторами XKSPYK, которые обозначаются соответственно как длинный (L) и короткий (3) аллели. В связи с этим было выдвинуто предположение о том, что этот норма тьный полиморфизм может влиять на риск развития БДН. Для проверки этой гипотезы был проведен анализ встречаемости L- и S-аллелей у больных БАС из России. Результаты представлены в табл. 4. Как видно из таблицы, аллели L и S встречаются в обеих выборках. Частота этих аллелей в контрольной выборке и у больных практически не различается. Но в то же время обнаружена существенная разница между представленностью генотипов SS в контрольной выборке и у больных БАС - генотипы SS преобладают у больных и могут рассматриваться как фактор риска развития БАС. Обнаруженные отличия между двумя выборками являются статистически достоверными (%2= 6,95 и Р < 0,05). Таким образом, полученные нами данные противоречат данным, полученным при сравнении частоты S и L у больных БАС и здоровых лиц из Скандинавии и Великобритании. В этих популяциях не было выявлено какой-либо статистически достоверной ассоциации между L- или S-аллелем и развитием заболевания (Al-Chalabi, 1999).
Таким образом, в популяции России развитие БАС обусловлено как минимум двумя генетическими системами - геном СОД1 и геном тяжелых цепей нейрофиламентов. Но, очевидно, роль генома в развитии БДН не ограничена этими генами, и дальнейший анализ позволю выявить еще ряд свя-
326
Таблица 4. Частота встречаемости генотипов LL, LS и SS у больных БАС и в контрольной популяции
Генотип Больные БАС Контроль
Количество | Частота, % Количество Частота, %
LL 12 33 14 31
LS 16 45 28 62
SS 8 22 3 7
L-аллель 40 55 56 62
S-аллель 32 44 34 38
занных с поражением мотонейронов генов. При этом имеет место сочетание чисто моногенных случаев (например, БАС в результате мутаций в гене СОД1) с клинически неотличимыми случаями БАС в результате взаимодействия генетических факторов (например, генотип SS по гену тяжелых цепей нейрофиламентов) с факторами внешней среды.
РАЗРАБОТКА ПОДХОДОВ
К МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКОМУ АНАЛИЗУ
ФАКТОРОВ РИСКА
РАЗВИТИЯ МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
Как уже говорилось выше, на данном этапе достигнуты большие успехи в понимании молекулярных механизмов многих наследственных заболеваний человека, особенно имеющих простой менделевский характер наследования. Знание этих механизмов является основой для изучения сложных признаков, в том числе полигенных и мультифакториальных заболеваний, к которым относятся атеросклероз, гипертония, диабет, полиметаболиче-ский синдром, рак и др. Для этих заболеваний характерна высокая сложность взаимодействия между генотипом и фенотипом. Это связано с тем, что данному классу фенотипических признаков присущи сложный характер наследования, большое количество генов, непосредственно вовлеченных в патогенез, и пыраженное влияние на ход патологического процесса эпигенетических факторов и условий окружающей среды. Необходимо отметить, что генетическую структуру можно рассматривать либо как фактор, увеличивающий риск развития болезни, либо как фактор, снижающий восприимчивость к заболеванию. В связи с этим возникает очень много проблем при изучении механизмов развития болезней, и в каждом случае перед исследователем стоит сложная задача подбора адекватных методов исследования конкретною заболевания (Ghosh, Collins, 1996; Summers, 1996). Одним из вариантов подхода может быть выделение группы генов с потенциально наибольшим вкладом в клиническую картину заболевания на основании уже имеющихся представлений о его патогенезе. Нами ведутся работы по анализу молекулярно-генетических факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета типа II. Для этих заболеваний такими интересными, с точки зрения их клинической картины, генами в первую очередь являются гены белков, регулирующих кровяное давление и сосуди-
327
стый гомеостаз, гены белков углеводного обмена и обмена инсулина, гены липидного обмена.
Одним из наиболее интересных, с точки зрения развития сердечно-сосу-дистых заболеваний, является изучение роли генов ренин-ангиотензиновой системы.
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) филогенетически является старейшей системой регуляции кровяного давления, жидкостного и электролитического гомеостазов. При активации данной системы в организме происходят следующие процессы. Определенные клетки клубочкового аппарата почек секретируют гликопротеид-ренин, который высвобождается из этих клеток в ответ на снижение концентрации Na+ в плазме или понижение давления крови в просвете приносящей артриолы. Там он действует на ангио-тензиноген - гликопротеин, синтезируемый в печени и циркулирующий в плазме крови.
