Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Таким образом, нельзя считать окончательно решенным вопрос о том, к какому эффекту приводят вызывающие БАС мутации в гене СОД1 - активации или инактивации фермента. Один из возможных путей ответа на этот вопрос связан с дальнейшим изучением вызывающих БАС мутаций в гене СОД1 и возможной дальнейшей биохимической характеристикой этих мутаций. Неясно также, насколько велика роль генетических факторов - в частности мутаций в гене СОД1 - в патогенезе спорадической формы БАС.
Для изучения молекулярных причин заболевания в нашей стране нами были начаты совместные исследования с кафедрой неврологии Московского медицинского университета (зав. кафедрой - профессор В.И Скворцова). Был проведен поиск мутаций в кодирующей области гена СОД1 у больных со спорадической формой БАС из России. Всего было проанализировано 42 больных, у которых в двух случаях при помощи SSCP и прямого секвени-рования экзонов с измененной подвижностью была выявлена миссенс-мута-ция D90A (Асп90Ала). При этом один больной оказался гомозиготным носителем мутации D90A, тогда как второй был гетерозиготен по данной мутации.
Мутация ранее уже была описана при БАС и она достаточно часто встречается у европейцев. Анализ больных с данной мутацией обнаружил ее необычные свойства, главное из которых состоит в том, что характер насле-
324
дования БАС при этой мутации различен в разных популяциях. В южных и центральных областях Европы при мутации D90A БАС наследуется как ау-тосомно-доминантное заболевание и все больные оказываются гетерозиготами. В Северной Европе (Швеция, Финляндия) выявлен другой тип наследования БАС при той же мутации, а именно - аутосомно-рецессивный. Здесь больными оказываются только гомозиготы по мутации D90A, а у гетерозигот болезнь не развивалась, и ее носители оказывались практически здоровыми. Интересно, что данный типа БАС, связанный с гомозиготностью по мутации D90A, имеет более мягкое клиническое течение, чем у гетерозигот по мутации D90A в других популяциях. Только в двух странах - в России и Франции - выявлены оба типа наследования БАС при мутации D90A.
Таким образом, эта мутация ведет себя в разных случаях то как рецессивная, то как доминантная мутация - причем не ясно, чем определяется такой разный тип наследования БАС у больных с одной и той же аминокислотной заменой. Было выдвинуто предположение, что это связано с другими особенностями гена БАС - например, со структурной организацией промотора и соответственно с разным уровнем экспрессии мутантной СОД1. Это подтверждается данными Al-Chalabi и др. (Al-Chalabi et al., 1998) о том, что эта мутация в доминантном и рецессивном состоянии ассоциирована с разными полиморфными гаплотчпами гена СОД1. В связи с этим значительный интерес представляет анализ ассоциированных с этой мутацией гапло-типов гена СОД1 у выявленных нами больных.
В обоих случаях выявлены признаки поражения периферических и центральных мотонейронов на уровне поясничного и шейного утолщений с восходящим типом распространения. Однако у первого больного, несмотря на гомозиготность по мутации в 90 кодоне, заболевание медленно прогрессирует в течение 18 лет при сравнительно раннем возрасте начала развития БАС (49 лет). У гетерозиготного по данной мутации больного заболевание началось позднее - в возрасте 55 лет - но характеризуется очень быстрым прогрессированием. Таким образом, развитие заболевания определяется не только характером мутации в гене СОД1: возможно действие различных генетических и эпигенетических факторов, влияющих на возраст начала заболевания и на скорость его прогрессирования.
Было интересно также провести анализ частоты встречаемости мутации D90A в различных популяциях России - так как появление рецессивной формы мутации D90A может отражать варяжский компонент в современном генетическом пуле населения России. К настоящему моменту проанализировано пять популяций - якутская (75 человек), популяция калмыков (75 человек), русские из Архангельской, Новгородской и Курской областей в количестве 49, 50, 75 человек соответственно. В результате проведенных исследований мутация D90A обнаружена в гетерозиготном состоянии только у одного человека из Новгородской области. С учетом имеющихся исторических данных можно предположить возможность проникновения данной мутации в русский генофонд за счет потока генов со стороны Скандинавского полуострова. При этом мутация D90A является в русской популяции редкой - исходя из численности выборок, можно считать, что частота данной мутации в исследованных популяциях не превышает 1%. Для более точной оценки требуются увеличение размера выборок и получение нового материала для исследований - особенно из различных регионов северной и северо-
325
западной России, основных областей варяжского и шведского влияния по историческим данным.
Кроме гена СОД1 в развитии БАС может быть задействован и ряд других генов. Например, при БАС имеют место аномальные скопления нейро-филаментов в проксимальных аксонах и клеточных телах мотонейронов. В исследованиях на трансгенных мышах с точковыми мутациями в гене ней-рофиламента, приводящими к повышенной экспрессии белка, и на мышах, трансгенных по мутантному гену СОД1, было выявлено развитие патологии мотонейронов с аккумуляцией в нейронах нейрофиламентов (Julien, Cote, 1995; Gurney et al., 1994; Trocoso et al., 1992; Xu et al., 1993). Эти данные позволили предположить, что нейрофиламенты могут играть либо прямую роль в развитии нейродегенеративных патологий, либо аккумулироваться вторично в результате различных механизмов смерти клетки. Таким образом, гены нейрофиламентов, по-видимому, являются генами-кандидатами для поиска в них мутаций, связанных с развитием БАС.
