Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
Синдром ломкой Х-хромосомы Xq27.3 CCG 6-60 >50 Gusella, 1996
Миотоническая дистрофия 19ql3.2- 19ql3.3 CTG 3-37 >50 Richards, 1997
Спиноцеребел-лярная атаксия (SCA1) 6р22-р23 CAG 6-39 41-81 Nelson, 1993
Хорея Гентинг-тона 4р16.3 CAG 6-37 37-121 Nelson, 1993
Дентаторубро-палидарная атрофия 12р12 AGC 7-34 54-75 Koide et al., 1994
Спинобульбарная мышечная атрофия Xqll-12 AGC 13-30 39-60 Nelson, 1993
Синдром Мача- до-Джозефа (SCA3) 14q32.1 CAG 13-36 68-79 Silveira et al., 1998
Атаксия Фридрейха 9ql3-q21.1 GAA 10-21 200-900 Bidichandani et al., 1998
Окологлоточная мышечная дистрофия 14ql 1 GCG ДО 6 8-13 Brais et al., 1998
Для всех этих синдромов характерно также явление соматического мо-заицизма, когда в различных тканях одного индивидуума обнаруживаются различающиеся по длине варианты аллеля с экспансией.
Молекулярные механизмы, с помощью которых происходит экспансия триплетных повторов, пока не известны. В настоящее время предложено несколько молекулярных моделей экспансии. Все их объединяет представление о том, что основной причиной этого феномена является проскальзывание ДНК полимеразы во время репликации или репарации ДНК. Действительно, последовательности повторов (CTG)n(CAG)n, (CGG)n(CCG)n и (GAA)n(TTC)n являются гибкими и могут формировать различные структуры (шпильки, внутримолекулярные триплексы и квадриплексы), что может стать причиной такого проскальзывания (Gellibolian et al., 1997). К числу таких структур в первую очередь относятся двухцепочечные шпильки на любой из нитей ДНК, которые образуются после расплетания ДНК при репликации или репарации. Возможно образование и более экзотичных структур - типа триплексов и квадруплексов, когда свободная нить ДНК образует комплекс с двухцепочечной ДНК или разные нити из двух расплетенных участков ДНК образуют взаимные дуплексы с формированием четырехцепочечной структуры. Так, недавно показано, что атаксия Фридрейха связа-
^17
на с увеличением размера блока поли-GAA области в интроне. Оказалось, что последовательность (GAA)n обладает способностью формировать своеобразную триплексную структуру (Albanese et al., 1998; Gacy et al., 1998; Djian, 1998; Pearson et al., 1998).
С другой стороны, на стабильность повторов могут оказывать влияние специфичные ДНК-белковые взаимодействия между повторами и белками, принимающими участие в процессе репликации - такие белки могут, например, регулировать образование шпилечных структур с участием повторов или повышать стабильность ДНК-дуплексов в области повтора. Нами было показано в частности, что в клеточных экстрактах из клеток печени присутствуют два белка, взаимодействующих с одноцепочечными олигонуклеотидами типов (CAG)9 и (CTG)9 - причем оба этих белка с большим аффинитетом связываются с повтором (CTG)9 (Сломинский и др., 1997).
Специфически связывающиеся с (СТО)<гповтором белки выявлены нами также в клеточных экстрактах мозга крысы и ядерных экстрактах из клеток мозга. Это свидетельствует о том, что связывающиеся с повтором (CTG)9 белки присутствуют как в пострепликативных клетках нервной системы, так и в относительно активно делящихся клетках печени. Выявление таких белков в ядерных экстрактах из клеток мозга говорит о их преимущественно ядерной локализации - хотя окончательный вывод можно сделать только после выделения этих бе гаков в частично очищенном виде и получения к ним антител.
Возможно, что связывающийся с (СТС)9-повтором белок играет роль в предотвращении образования шпилечных структур в области с триплетными повторами по аналогии с описанным ранее белком SSBP (белком, связывающимся с любыми одноцепочечными ДНК ) и тем самым подавляет процесс экспансии. По современным моделям при образовании экспансии в ходе проскальзывания при репликации с участием повторов происходит образование вторичных структур в области репликационной вилки. При этом выявленный нами белок отличается от белка SSBF, так как связывание с этим белком (CTG)9-noBTopa не блокируется одноцепочечными ДНК произвольной структуры. С другой стороны, присутствие этого белка в неделящихся клетках мозга может косвенно указывать на то, что данный белок может in vivo образовывать комплексы не только с ДНК, но и с РНК ( например, с (CTG)n-повтором в 3' нетранслируемой области мРНК миотонин-протеин-киназы) и тем самым регулировать экспрессию этих генов на уровне транскрипта.
Одним из наиболее ярких примеров динамической мутации является мио-тоническая дистрофия Россолимо-Куршмана-Штейнерта-Баттена (МД). МД - аутосомно-доминантное системное заболевание, для которого характерны мышечная слабость, миотония. катаракты, кардиомиопатия, атрофия гонад и умственная недостаточность при наиболее тяжелых клинических формах (Наследственные болезни нервной системы, 1998). Частота встречаемости данного заболевания составляет 2,2-5,5/100000 в Западной Европе (Harper, 1989) и 5,5/100000 в Японии (Davies et al., 1992); реже заболевание проявляется в Юго-Восточной Азии и редко или вообще отсутствует в Южной и Центральной Африке (описан единственный случай в нигерийской семье (Ashizawa, Epstein, 1991).
