Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка):
В 3 случалх при наличии клинически выраженной МД не было выявлено экспансии при гибридизации продуктов ПЦР с олигонуклеотидным зондом. Все эти больные являются спорадическими и, при проведении исследования ДНК из образцов крови, полученных от этих пациентов, с использованием денатурирующего электрофореза было выявлено наличие двух аллелей нормальной длины. Иногда отсутствие удлиненного аллеля при наличии клинических симптомов, характерных для МД, может быть связано с поражением другого локуса DM-2, картированного на 3-й хромосоме, и приводящего к развитию сходного заболевания, названного позднее проксимальная миотоническая миопатия (ПММ) (Ranum et al., 1998; Nestor et al., 1998). При этом наблюдаемые клинические симптомы сходны с таковыми при миотонической дистрофии, но при детальном изучении пораженных групп мышц, а также некоторых патологических симптомов удается обнаружить некоторые различия между двумя этими заболеваниями. Кроме того, нельзя исключать возможности различного толкования клинических симптомов (в настоящее время известно достаточно большое количество вариантов различных наследственных миодистрофий со сходной симптоматикой).
Полученные нами данные позволяют использовать данный метод для проведения дифференциальной диагностики при наличии клинических симптомов, характерных для МД, допускающих спорную трактовку диагноза. В сочетании с быстрыми методами выделения ДНК данная методика делает возможным определение наличия/отсутствия экспансии в достаточно короткие сроки (1-2 дня), что может ускорить процесс постановки диагноза,
320
проявл. 19; 160
II
КВ 5; 160
КВ 5; 1000 23 года
5;23
КВ 5;260 20 лет
5;200
II
КВ 5;2000 19 лет
1
? КВ 5;2000 20 лет КВ 5;2000 50 лет
III
ND
КВ 5; 1600 не изв. 2
IV
5;300
1
Рис. 113. Фрагменты родословных двух семей с клиническими диагнозом миотоническая дистрофия
Стрелками указан пробанд. Около каждого члена семьи указана форма МД, генотип и возраст начала заболевания. ND-анапиз не проводился. Черные фигуры - клинически выраженная миотоническая дистрофия. Серые фигуры — экспансия триплетного повтора без клинических проявлений
проведение диагностики на доклинической стадии развития болезни, а также позволит использовать данный метод для пренатальной диагностики в семьях, отягощенных МД.
Итак, исследование миотонической дистрофии показывает наличие в ней всех черт, характерных для болезней, связанных с динамическими мутациями. Здесь обнаружены и соответствие тяжести заболевания увеличению числа трипленных повторов, и явление антиципации, обусловленное тем же увеличением длины повтора при передаче гена в ряду поколений,
'/,11- Проблемы и перспективы..
321
и тканевый мозаицизм, связанный с изменением числа повторов в клетках разных тканей. Имеются и некоторые молекулярно-генетические особенности, отличающие это заболевание от других заболеваний с динамическими мутациями. Основная из них - это нахождение триплетного повтора в некодирующей области гена. Таким образом, здесь динамическая мутация не влияет на структуру белка и не находится под жестким влиянием отбора, ограничивающим длину экспансии, как в других случаях. По этой причине величина экспансии при данном заболевании достигает огромных размеров.
В настоящее время активно ведутся исследования по выявлению механизмов экспансии триплетных повторов, и наши данные по обнаружению белков, взаимодействующих с конкретными вариантами триплетных повторов, вносят определенный вклад в решение этой проблемы.
БОКОВОЙ АМИОТРОФИЧЕСКИЙ СКЛЕРОЗ: ОТ МОНОГЕННОЙ ПАТОЛОГИИ К МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЯМ
Рассмотренные выше болезни являются типичными моногенными заболеваниями, каждое из которых определяется дефектами одного конкретного гена. В тех случаях, когда в основе заболевания имеются нарушения двух различных генов (как при торзионной дистонии), то, как правило, и с клинических позиций внутри заболевания хорошо различимы две группы больных, в каждой из которых развитие болезни определяется дефектами одного гена.
Боковой амиотрофический склероз (БАС), к рассмотрению которого мы сейчас приступаем, имеет сложный характер наследования, и даже те случаи, которые определяются мутациями одного и того же гена, ведут себя с генетических позиций необычным образом. Как будет видно далее, это заболевание может стать ключом к решению сложной проблемы генетического анализа мультифакториальных заболеваний, в число которых входят такие широко распространенные болезни, как ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, инсульт, сахарный диабет и др.
Итак, БАС - хроническое прогрессирующее, клинически и генетически неоднородное, фатальное заболевание, которое характеризуется признаками поражения центральных и периферических мотонейронов. БАС привлекает внимание исследователей уже более 100 лет, с момента открытия его F. Aran в 1847 г. и клинического описания J. Charcot и A. Joffray в 1869 г.
БАС относится к группе заболеваний, в клинике которых на первый план выступает синдром поражения мотонейронов (МН). До настоящего времени не сформированы единые представления об этиопатогенезе БАС, хотя заболевание является достаточно распространенным (средний уровень заболеваемости составляет 1-5 случаев на 100 ООО человек в год без учета эндемичных территорий) (Завалишин, Бархатова, 1999). Имеется значительное число гипотез и фактов, все многообразие которых может быть сведено к двум большим концепциям:
