Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Биология -> Свердлов Е.Д. -> "Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1" -> 169

Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 - Свердлов Е.Д.

Свердлов Е.Д. Проблемы и перспективы молекулярной генетики. Том 1 — М.: Наука, 2003. — 372 c.
ISBN 5-02-002753-7
Скачать (прямая ссылка): perspektivimoleculyargenetiki2003.djvu
Предыдущая << 1 .. 163 164 165 166 167 168 < 169 > 170 171 172 173 174 175 .. 199 >> Следующая

Эта же мутация является основной причиной гиперкинетической дофа-независимой торзионной дистонии и в славянских популяциях. Нами был проведен анализ частоты встречаемости делеции триплета GAG в 20 семьях с гиперкинетической торзионной дистонией из различных этнических групп, проживающих в России, результаты которого представлены в табл. 2. В ней приведены данные о числе семей с делецией тринуклеотида GAG и без этой делеции. Делеция обнаружена во всех шести проанализированных семьях евреев-ашкеназов; в семьях славянского происхождения (русские и украинцы) частота делеции GAG также велика и составляет 50% (7 из 14 семей) В этой группе болезнь могут вызывать и другие, пока неидентифицирован-ные мутации в гене торзина А. Такое распределение частоты делеций тринуклеотида GAG у евреев-ашкеназов и славян подтверждает как возможность славянского происхождения этой мутации в относительно отдаленный исторический период, так и возможность ее интродукции в еврейскую популяцию с последующим быстрым распространением.
Таким образом, проведенное молекулярно-генетическое исследование торзионной дистонии показало, что выявленные ранее на клиническом уровне две формы заболевания являются по сути двумя разными генетическими болезнями, связанными с дефектами двух разных генов. В одном случае (при дофа-зависимой дистонии) болезнь определяется дефектами гена ГТФ циклогидролазы-1, причем оказалось, что данный тип патологии характеризуется чрезвычайно высокой молекулярно-генетической гетерогенностью - практически каждая изученная семья или спорадический случай заболевания характеризуется “своей” мутацией (как правило - миссенс-мута-цией) и мутации очень редко повторяются у неродственных больных. Не удалось также обнаружить какую-либо закономерность в расположении мутаций по длине гена и соответственно кодируемого им белка.
Другой тип торзионной дистонии (дофа-независимая) связан с дефектами другого гена, который, как выяснилось в данных исследованиях, кодирует неизвестный ранее белок, названный торзином. В отличие от предыдущего типа заболевания, здесь болезнь в большинстве случаев определяется од-
41 <5
Таблица 2. Делеция тринукллеотида GAG в гене торзина А у больных с дофа-неза-висимой торзионной дистонией из Росссии
Этническая группа Всего семей Семьи с делецией GAG Семьи без делеции GAG
Евреи-ашкеназы 6 6 0
Славяне, в том числе 14 7 7
украинцы 2 1 1
русские 12 6 6
ной мутацией - в некоторых популяциях она определяет все 100% случаев болезни (у евреев-ашкеназов), в других - около 50% (русские, украинцы).
Для практических целей наличие при заболевании такой мажорной (наиболее часто встречающейся) мутации имеет большое значение, так как позволяет с большой эффективностью и с меньшими затратами осуществлять его молекулярную диагностику. В противоположном случае диагностика каждого нового больного требует, по сути, отдельного научного исследования - вплоть до секвенирования конкретных участков гена - что на сегодняшний день не может быть выполнено в клинических лабораториях.
МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ
КАК ПРИМЕР ДИНАМИЧЕСКОЙ МУТАЦИИ
Исследования последнего десятилетия обнаружили, что в некоторых генах, связанных с развитием наследственных неврологических болезней, имеются участки, представляющие собой тандемно организованные триплетные повторы. В норме число тандемных повторов варьирует в определенных для каждого гена пределах, однако у каждого человека имеется два варианта таких повторов, полученных им от каждого из родителей. В некоторых случаях по пока еще не ясным причинам происходит резкое увеличение числа повторов в том или ином гене, выходящее далеко за пределы его нормальной вариабельности. Это явление получило название экспансии триплетных повторов или динамической мутации и с ним связано развитие того или иного неврологического заболевания. Впервые этот феномен был обнаружен в 1991 г. при синдроме ломкости Х-хромосомы. В табл. 3 приведены примеры болезней, связанных с экспансией триплетных повторов. Видно, что последовательность триплетов, участвующих в описываемом явлении, может различаться - но большая их часть представлена повторами типа CXG, где X - любой из четырех нуклеотидов. Было показано, что с увеличением размера блока триплетных повторов тяжесть заболевания обычно возрастает.
Важной особенностью болезней, связанных с экспансией триплетных повторов, является феномен, называемый антиципацией. Ранее, еще до расшифровки молекулярных основ этой группы болезней, клиницисты заметили, что в семьях в каждом последующем поколении болезнь протекает все тяжелее. Это явление получило название антиципации. Теперь стали ясны молекулярные механизмы этого феномена - оказалось, что часто при передаче динамических мутаций по наследству происходит еще большее увеличение длины триплетного повтора и это обусловливает утяжеление картины заболевания.
316
Таблица 3. Характеристика наследственных заболеваний человека, развитие которых связано с динамическими мутациями
Заболевание Хромосомная локализация Повторяющийся триплет Число ПОВ торов в норме Число повторов у больных Автор
Предыдущая << 1 .. 163 164 165 166 167 168 < 169 > 170 171 172 173 174 175 .. 199 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed