Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
Способность полимера к биодеструкции определяется его химическим строением, в том числе микроструктурой, и специфичностью тех ферментов, с которыми он контактирует. Деструкция, т. е. разрыв связей в главной цепи, может проходить
ФАП-
Перорамное
введение
Местное Введение через ножу
Инъекция
Барьер Вт гидрофилен веществ
/ Барьер для гидрофильных веществ
ЦНС ) Кров
от он
Печень
-^-Желчъ—а~Кал
Гематс -энцефали-ческий карьер (непроницаем)
'1
Депснированш
О
Почни
Другие органы
Почечные
фильтры
( частично- v
Проницаемы)
О
Депонирование
Моча
Рис. 2.4. Пути распределения и выведения из организма водорастворимых: ФАП
по механизму последовательного отцепления по одному мономерному звену с конца цепи. Процесс может оборваться, если в цепи попадается мономер с отличной от остальных химиче-ской или пространственной (как в случае поли-?)^-а,р-аспарт-амида и его производных) структурой. Другой механизм заключается в расщеплении полимерной цепи на фрагменты по случайному закону или по связям между остатками, специфичными для данного фермента. Так гидролизуются белки, причем для успешного гидролиза необходимо взаимодействие с активным центром фермента нескольких соседних звеньев. Чем больше их строение комплементарно структуре активного центра данного фермента, тем быстрее проходит деструкция.
Белки и нуклеиновые кислоты, используемые как полимеры-носители, деградируют по обычным физиологическим механизмам и поэтому здесь не рассматриваются. Среди полисахаридов наибольший интерес представляет декстран. Полимер с Mw « 50 тыс. выводится через почки, при Mw « 70 тыс. за 6 ч выводится с мочой 30 % полимера, а за сутки — еще 40 % от общего количества. Деструкция полисахарида происходит в клетках ретикуло-эндотелиальной системы под действием декс-траназы, а образующаяся глюкоза утилизируется обычным путем [36]. Ферментативный гидролиз декстрана — сложный
процесс, который зависит от М и степени разветвленности макромолекул, однако принципиальных трудностей с биодеструкцией декстрана в организме не возникает. Скорость биодеструкции О-(2-гидроксиэтил) крахмала можно регулировать числом оксиэтильных заместителей. С увеличением степени замещения скорость ферментативного гидролиза снижается. Диальдегид-полисахариды, в том числе диальдегидцеллюлоза, способны к деструкции по окисленным звеньям в результате неферментативного гидролиза. Способность к биодеструкции растворимой карбоксиметилцеллюлозы еще строго не доказана. Скорость биодеструкции поли-?-а-аминокислот и регулярных полипептидов зависит от их структуры, в том числе вторичной, а также от гидролизующего фермента. Большинство поли-.?.-а-амино-кислот, в частности поли-jL-лизин и поли-^-глутаминовую кислоту, можно рассматривать как биодеструктируемые полимеры.
Как уже отмечалось, карбоцепные полимеры ферментами не разрушаются. Для поливинилпирролидона было найдено, что макромолекулы с Л1<25 тыс. за несколько дней выводятся через почки, макромолекулы с Mw = 25—110 тыс. выводятся за несколько недель по иному механизму, но тоже через почки, макромолекулы с Mw > 110 тыс. выводятся в незначительной степени и оседают в клетках ретикуло-эндотелиальной системы [27].
Поливиниловый спирт с М = 10—15 тыс. выводится через почки. Зависимость скорости выведения поли-Ы-(2-гидрокси-пропил) метакриламида от его М приведена в работе [38]. Для небиодеструктирующихся носителей простейшим путем, который обеспечивал бы их полное выведение из организма, является оптимизация ММР с учетом скорости выведения и физиологической активности. Такая оптимизация была проведена, например, для пиранового сополимера (М = 30—50 тыс.) [39] и полиакриловой кислоты как противовирусных агентов. Однако во многих случаях оптимизировать М небиодеструктирую-щегося полимера-носителя не удается. Например, предельно допустимая М носителя не позволяет достигнуть необходимого времени циркуляции ФАП в кровяном русле. Тогда применяют другой прием: относительно небольшие карбоцепные блоки соединяют друг с другом биодеструктирующимися блоками, в частности полиаминокислотными [40]. Для получения таких блок-сополимеров используют бифункциональные инициаторы радикальной полимеризации (2.1) и (2.2), которые одновременно несут аминогруппы для последующего инициирования полимеризации карбоксиангидридов а-аминокислот.
(H2NNHCOC(CH3)2N=)2 (o-H2NCH2CONHC6H4S—)2
(2.1) (2.2)
С помощью таких инициаторов были синтезированы водорастворимые блок-сополимеры типа А—Б и А—Б—А. Они подвер-
гаются биодеструкции по полиаминокислотным блокам под действием протеолитических ферментов [41].
Другой подход к проблеме биодеструктируемости, позволяющий контролировать этот процесс, представлен в [34]. Контролируемую биодеструкцию ФАП «прививочного» типа можно в этом случае рассматривать в двух аспектах. Первый из них связан с отщеплением низкомолекулярного действующего начала и обусловливает проявление активности ФАП (за исключением тех ФАП, которые действуют в полимерном состоянии, т. е. «истинных»). Второй аспект заключается в снижении молекулярной массы ФАП за счет разрыва главной цепи полимера. Именно этот процесс обеспечивает выведение макромолекул из организма в тех случаях, когда введенный полимер не способен к почечной фильтрации из-за слишком крупных размеров молекул. Оба вида биодеструкции могут происходить одновременно, например при переваривании некоторых ФАП в лизосомах, но могут быть разделены во времени и пространстве, например, если ФАВ отщепляется от полимера-носителя в кровяном русле, а полимер позже попадает в клетки, где подвергается биодеструкции. Таким образом, первый вид биодеструкции обеспечивает проявление активности ФАП, а второй — безопасность его применения.
