Физиологически активные полимеры - Платэ Н.А.
Скачать (прямая ссылка):
-conhch2ch(oh)ch3 -со—х—oc6h4no2 -conhch2ch(oh)ch3 -со—х—oc6h4no2 -conhch2ch(oh)ch3 -conhch2ch(oh)ch3
h2n(ch2J„nh2
¦conhch2ch(oh)ch3 ch3ch(oh)ch2nhco-
¦co—X—nh(ch2)„nh—X—CO------------------
conhch2ch(oh)ch3 ch3ch(oh)ch2nhco-co—X—NH(CH2)„NH2 HO-x-CO-
conhch2ch(oh)ch3 ch3ch(oh)ch2nhco-conhch2ch(oh)ch3 ch3ch(oh)ch2nhco-
(2.4)
X= Glu-Phe-Phe и т.д. ; n= 2 или 6
Образовавшиеся разветвленные и, по-видимому, структурно-неоднородные полимеры (2.4) оказались растворимыми в воде и способными к биодеструкции химотрипсином, трипсином и папаином, а также лизосомальными тиольными протеазами, например катепсином В. Скорость деструкции зависела от длины и структуры олигопептидной последовательности. Предварительными опытами было показано, что после внутривенного введения слабо сшитых сополимеров (2.4) (X-Gly-Gly-Phe-Tyr) крысам в моче содержался полимер с ММР, близким к тому, которое имел введенный сополимер до сшивания диамином [48]. В случае несшитых сополимеров с олигопептидными «вставками», содержащими на конце n-нитроанилин, последний также был обнаружен в моче крыс. Поскольку скорость эндоцитоза полимеров по-разному зависит от М для разных клеток, это явление может служить дифференцирующим фактором для целенаправленного транспорта [49]. Недостатком сополимеров с олигопептидными «вставками» является появление у них им-муногенных свойств, отсутствующих у поли(2-гидроксииро-пил)метакриламида.
Таким образом, возможность управления метаболизмом ФАП посредством применения ферментативно расщепляемых связей представляет собой привлекательную перспективу. Создание биодеструктируемых ФАП в настоящее время вполне реально. Задача решается синтезом подходящего полимера-носителя и контролированием судьбы полимера и его фрагментов в организме. Реализация этого принципа в применяемых на практике ФАП зависит от доступности соответствующих олигопептидов.
Приведенные в данной главе данные показывают, что молекулярное конструирование ФАП базируется на определенной химико-биологической основе. Возможность конструирования возникает вследствие аддитивности свойств ФАП, таких как физиологическая активность, физико-химические характеристики, целеспецифичность и параметры, обусловливающие проникновение в клетку. Применение принципов молекулярной сборки позволяет вести направленный синтез ФАП, сочетая в пределах одной и той же цепи фрагменты с известными свойствами, хотя заранее гарантировать успех пока невозможно.
Сравнивая ФАП «прививочного» типа с обычно применяемыми сейчас низкомолекулярными ФАВ, можно видеть, что «прививочные» ФАП не являются совершенно новыми веществами с новой физиологической активностью. Цель создания ФАВ «прививочного» типа заключается в принципиальном улучшении свойств исходных ФАВ и оптимизации условий для их действия в организме. Связывание ФАВ с полимерами позволяет повысить эффективность поиска новых ФАВ за счет использования на практике тех ФАВ, для которых традиционные лекарственные формы не подходят.
Взаимодействие ФЛВ с полимерами по сути ведь тот же обычный физиологический процесс, который ежесекундно происходит в организме. Так, образование комплексов с альбумином и другими белками плазмы крови — важный этап превращений различных ксенобиотиков и эндогенных веществ. Основная функция таких комплексов — транспортная, и она вполне сравнима с поведением в организме ФАП «прививочного» типа. Различия в прочности комплексов ФАВ с белками приводят к тому, что некоторые из них отдают ФАВ в печени перед тем как подвергнуться метаболизму, причем белок продолжает циркулировать дальше. Другие, более прочные комплексы полностью перевариваются в клетках печени. Аналогия с поведением различных видов ФАП, описанных выше, вполне очевидна.
ГЛАВА 3
СИНТЕЗ ФИЗИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПОЛИМЕРОВ
Подходы к синтезу ФАП во многом отличаются от тех, которые применяются для создания низкомолекулярных ФАВ. Сам метод получения обычно не влияет на физиологическую активность низкомолекулярных веществ, хотя наличие трудно удаляемых примесей может играть определенную роль. Поэтому выбор конкретного метода получения определяется главным образом чисто практическими и экономическими соображениями: доступностью исходных веществ, выходом конечного продукта, легкостью его очистки и т. д. В случае ФАП выбор метода синтеза является определяющим для получения полимеров с заданными свойствами. Такие параметры как ММР, композиционная и структурная неоднородность, а также микроструктура полимерной цепи зависят от метода синтеза. Кроме того, многие продукты побочных реакций оказываются химически включенными в состав полимера и не могут быть от него отделены.
Поскольку конкретные реакции синтеза ФАП — это те же превращения, которые применяются при химической модификации полимеров различного назначения, либо полимеризация соответствующих ненасыщенных мономеров, то они здесь рассматриваться не будут. Вышедшая недавно монография [1], а также многочисленные обобщающие работы по получению и модификации полимеров разных классов позволят читателю найти необходимые сведения по способам проведения тех или иных реакций. Мы остановимся только на тех стратегических и тактических особенностях синтеза ФАП, которые в конечном Итоге влияют на их биологические свойства. Кроме того, будет приведен ряд наиболее часто встречающихся реакций, которые
