Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
включения 14С из 14С-лактата в глюкозу наблюдается уже через 40 с после введения глюкагона в перфузируемую пе-
чень. Концентрация глюкагона, вызывающая полумаксималь-ную активность глюконеогенеза, стимулирует гликогенолиз и аденилатциклазу (2-10~10 М) [’50]. Добавление циклического АМФ в перфузат изолированной печени стимулирует 1*люко-неогенез (измеряли по включению 14С из 14С-лактата в глюкозу) [13].
В общем по характеру влияния на содержание промежуточных продуктов глюконеогенеза в перфузируемой печени глюкагон, циклический АМФ и адреналин очень сходны между собой. В частности, «пункт перекреста» наблюдается между пируватом и фосфоенолпируватом (концентрация пирувата уменьшается, а концентрация фосфоенолпирувата возрастает). Таким образом, под влиянием гормонов (а следовательно, й циклического АМФ) превращение пирувата в фос-фоенолпируват увеличивается. Экстон и Парк утверждают* что это не может быть обусловлено ингибированием пиру-ваткиназы (а увеличение образования фосфоенолпирувата не может быть обусловлено субстратным циклом), поскольку они показали, что глюкагон не оказывает действия- на превращение фруктозы или диоксиацетона в лактат. Они, следовательно, приходят к выводу, что циклический АМФ увеличивает активность пируваткарбоксилазы или фосфоенол-пируваткарбоксикиназы (или одновременно обоих ферментов) [13]. Дальнейшие эксперименты по включению 14С из 14С-пи-рувата в малат и фосфоенолпируват дали основание думать, что фосфоенолпируваткарбоксикиназа является тем ферментом, активность которого модифицируется глюкагоном [50]. К сожалению, не получено данных о влиянии циклического АМФ на активность и свойства этого фермента! in vitro.
в) Влияние инсулина на глюконеогенез
Добавление инсулина к перфузируемой печени приводит к ингибированию глюконеогенеза (и гликогенолиза). Введение крысам антисыворотки против инсулина за час до перфузии печени приводит к усилению глюконеогенеза и гликоге-нолиза. Введение антисыворотки против инсулина крысам ведет к увеличению содержания циклического АМФ в перфузируемой печени, причем добавление к перфузату инсулина снимает этот эффект. Добавление инсулина в перфузат без обработки антисывороткой приводит к небольшому снижению содержания в ткани циклического АМФ. Более того, инсулин может ингибировать стимулирующее влияние глюкагона на глюконеогенез (и гликогенолиз) в печени и предотвращает увеличение содержания циклического АМФ, которое наблюдается в присутствии одного глюкагона [13]. Таким
образом, физиологические эффекты инсулина в печени, подобно эффектам глюкагона и адреналина, могут включать, изменения концентрации циклического АМФ.
г) Влияние глюкокортикоидов на глюконеогенез
Глюкокортикоиды увеличивают скорость глюконеогенеза с помощью механизма, который в настоящее время еще неизвестен. У крыс адреналэктомия приводит к значительному снижению скорости включения 14С из 14С-лактата в глйэкозу в перфузируемой печени голодных или страдающих диабетом животных. Однако этот эффект отсутствует в перфузируемой печени сытых животных. Введение кортизола животным,, страдающим диабетом, улучшает включение 14С в глюкозу в. перфузируемой печени.'Анализ промежуточных продуктов--глюконеогенеза показывает, что адреналэктомия снижает скорость превращения пирувата в фосфоенолпируват [13]. Механизм этого явления не известен, однако заслуживает внимания предположение, что глюкокортикоиды могут играть «пермиссивную роль», каким-то образом увеличивая ответ глюконеогенетического пути на циклический АМФ. Глюкагов не влияет на глюконеогенез в печени голодных, адреналэкто-мированных крыс, но ответ на глюкагон восстанавливается ¦после добавления дексаметазона (синтетический глюкокор-тикоид) in vitro или in vivo. Поскольку адреналэктомия не влияет на способность глюкагона увеличивать содержание циклического АМФ в печени, кортикостероиды, возможно,, оказывают влияние на взаимодействие между циклическим АМФ и теми ферментами глюконеогенеза, активность кото* рых изменяется под влиянием глюкагона ‘[13]. Точная идентификация этого фермента и некоторые сведения об изменении его активности под влиянием циклического АМФ помогут, безусловно, понять, как осуществляется влияние глюкагона и глюкокортикоидов на глюконеогенез.
11. КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ ПРЕДСТАВЛЕНИИ О РЕГУЛЯЦИИ ГЛЮКОНЕОГЕНЕЗА
а) Негормональная регуляция
В тяжелых условиях ишемии печени ингибирование глюконеогенеза обусловлено, вероятно, изменениями концентраций адениннуклеотидов (концентрация АТФ снижается, a концентрация АМФ повышается). Эти изменения будут также
стимулировать распад гликогена и образование энергии в ходе анаэробного гликолиза. Такая ситуация может возни-
кать in vivo при кратковременной тяжелой физической нагрузке, когда кровоснабжение внутренних органов ухудшается из-за оттока больших количеств крови к мышечной ткани [52].
Если в печени произойдет неожиданное и резкое увеличение концентрации жирных кислот с короткой углеводородной цепью (например, при поглощении с пищей большого количества масла, которое характеризуется высоким содержанием бутирата), то это должно вызвать увеличение концентрации цитрата и ацетил-КоА в печени, что в свою очередь должно стимулировать глюконеогенез и ингибировать гликолиз. Это наблюдалось в перфузируемой печени в присутствии высоких (нефизиологических) концентраций жирных кислот с длинной цепью (разд. В.6). Подобно этому, высокое содержание лактата в крови (например, после физической нагрузки) ведет к увеличению содержания в печени цитрата и пирувата (но не ацетил-КоА), а это должно стимулировать пируват-карбоксилазу и гидролиз фруктозодифосфата (разд. В.9).
