Регулфяция метаболизма - Ньюсхолм Э.
Скачать (прямая ссылка):
Вполне возможно, что внутримитохондриальной карнитин—ацилтрансферазе принадлежит ведущая роль в регуляции окисления жирных кислот. Но, несмотря на это, мы не имеем никаких данных о механизме регуляции самого этого фермента. Не вызывает сомнений, однако, что скорость окисления может определяться доступностью субстратов, т. е. внутриклеточной концентрацией жирных кислот, изменения
которой отражают изменения содержания жирных кислот в плазме. Если концентрация жирных кислот в плазме понижена, скорость окисления невысока, и наоборот (гл. 5) [3].
Г. КЕТОНОВЫЕ ТЕЛА. ВВЕДЕНИЕ
Под термином кетоновые тела подразумевают ацетоуксус-ную кислоту (СН3СОСН2СООН), D-3-оксимасляную кислоту (СН3СНОНСН2СООН) и ацетон (СН3СОСН3). Последний вряд ли имеет какое-либо физиологическое значение, поскольку обычно присутствует в крайне низких концентрациях и, вероятно, образуется при спонтанном декарбоксилирова-нии ацетоуксусной кислоты. Впервые кетоновые тела были обнаружены в моче у больных диабетом [10, 11], и, поскольку они были обнаружены при патологическом состоянии, утвердилось мнение, что они являются всего лишь бесполезными продуктами метаболизма и накапливаются в крови только в случаях патологии. Однако в тридцатые годы было установлено, что кетоновые тела все же могут окисляться некоторыми внепеченочными тканями, и возникло предположение, что в этих .тканях они являются удобной формой утилизации жира (гл. 5, разд. А.2.6). После того как было показано, что при таких состояниях, как голодание, концентрация жирных кислот с длинной цепью в плазме увеличивается, а время их полужизни очень мало (2—3 мин), возникло предположение, что жирные кислоты служат"основным «топливом», используемым в организме человека при голодании (гл. 5). Затем было показано, что запасные триглицериды высвобождаются из жировой ткани также и в виде жирных кислот с длинной цепью, которые могут окисляться в большинстве других тканей. Поэтому вопрос о роли кетоновых тел в окислении жиров оказался на втором плане из-за огромного интереса к исследованию регуляции и выяснению физиологической значимости жирных кислот, содержащихся в плазме. Так, в обзоре, опубликованном в 1968 г., Гревилле и Туббс [12] писали: «Совершенно неясно, какую пользу извлекает организм животного из кетогенеза при голодании — можно ли считать, что печень добывает для остальных тканей «манну небесную» или просто оставляет им отбросы?» Однако в последние годы начали постепенно накапливаться результаты, указывающие на чрезвычайно существенную роль кетоновых тел в поддержании энергетического гомеостаза; они служат важными поставщиками «респираторного» топлива для мышц и для мозга и действуют как часть регуляторного механизма с обратной связью, предотвращая чрезмерную мобилизацию жирных кислот из жировой ткани.
2CH3COSKnA
АцеттКоЛ
Состояние кетоза (т. е. повышенное содержание кетоновых тел в крови) можно подразделить на физиологический кетоз — когда концентрация кетоновых тел в плазме составляет около 2 мМ — и патологический кетоз — когда их концентрация достигает 20—30 мМ
[13]. Патологический кетоз регистрируется при экспериментально индуцированном диабете (например, у животных с острым аллоксановый диабетом), у некоторых лакти-рующих коров (кетоз скота) и у лиц с тяжелой формой сахарного диабета. В дальнейшем предметом нашего обсуждения будет главным образом физиологический кетоз.
Ацетоацвтил-
КоА-гтолаза
L
Ш
CBjCOCHjjCOS/tfVl
Ацетоацтил-КоА
l^-CH3COSA&/l
ОН
>КоА
' CHgCOStfO/l UM^CH2COOH fi-QKCU-fi-мвтилщтарил-КоА
1. БИОСИНТЕЗ КЕТОНОВЫХ ТЕЛ
Л
Кетоновые тела образуются в печени как продукты специфического биосинтетического процесса. Прежде считалось, что они являются промежуточными продуктами окисления жирных кислот. Ошибочность этих представлений стала очевидной после того, как было показано, что в обычных условиях промежуточными продуктами окисления жирных кислот являются КоА-производ-ные. Кроме того, 3-оксибути-рил-КоА, образующийся в печени при окислении жирных кислот, имеет L-колфигурацию, в то время как 3-оксибутират, обнаруживаемый в крови, представляет собой D-изомер
[14],
Кетоновые тела синтезируются в печени из ацетил-КоА в ходе цикла оксиметилглутарил-КоА (ОМГ-КоА), именуемого также циклом Линена [15]. Как видно из приведенного на рис. 87 схематического изображения этого пути, на первой стадии из двух молекул ацетил-КоА образуется ацетоацетил-КоА. Реакция катализируется ферментом ацетоацетил-КоА— тиолазой. Концентрация ацетоацетил-КоА поддерживается на очень низком уровне, что, вероятно, обусловлено активностью
^^ei^-мтилглутарил-
сн3сосн2соон
Ацетоацетат
Ь-ЯШ 1
*^*НАД+ сн2снонсн2соон р-Оксибутират
Рис. 87. Путь биосинтеза кетоновых тел'в печени .(цикл ОМГ—ацил-КоА).
фермента ОМГ-КоА—синтазы [12]. Таким способом преодолевается неблагоприятное равновесие ацетоацетил-КоА-тиолаз-ной реакции. ОМГ-КоА — синтаза катализирует превращение ацетоацетил-КоА в ОМГ-КоА, и по своей химии реакция эта * аналогична образованию .цитрата при конденсации оксало-ацетата и ацетил-КоА. ОМГ-КоА служит исходным этапом для двух процессов: во-первых, он может быть восстановлен ОМГ-КоА—редуктазой в присутствии НАДФ-Н с образованием мевалоновой кислоты, которая является промежуточным продуктом биосинтеза стероидов; во-вторых, он может быть расщеплен ферментом ОМГ-КоА—лиазой с образованием ацетоацетата и ацетил-КоА. Таким образом, суммарная реакция образования кетоновых тел в цикле ОМГ-КоА может быть представлена в следующем виде:
