Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
ОН
I
СН2СН2В-ОН
ОН
Фенилэтан-2-борная кислота (гидрат аниона) (9.78)
ОН I
Н—С—ОН I
H
(/C-C
•X
О
О—с
^0
Формальдегид Енолят-анион Нарбоксилат-анион (г'идратированный) (9.80) (9.81)
(9.79)
Переходное состояние гексозы Лактон (наноническая формула) (9.82) (9.83)
Механизм действия ингибиторов «переходного состояния» другого типа связан с карбанионами и карбениевыми катионами. Установлено, что аналоги карбоксилат-иона (9.81) способны эффективно ингибировать некоторые ферментативные реакции, в которых переходное состояние, по-видимому, напоминает енолят-анион (9.80). Таким же образом лактоны, аналогичные по структуре субстрату гексозе, являются сильно действующими ингибиторами большинства гликозилтрансфераз. Переходное состояние в этих реакциях напоминает алкоксикарбениевый
«2 ион (9.82), который, так же как и лактон (9.83), имеет конфор-мацию полукресла и положительный заряд на атоме кислорода в цикле.
Было высказано предположение, хотя и недостаточно обоснованное, о том, что при взаимодействии пенициллина с пеп-тидогликантранспептидазой (разд. 13.1) сначала происходит ингибирование по типу «переходного состояния», а затем уже ацилирование антибиотика ферментом [Lee, 1971]. Некоторые 6-дигидро-8-азапурины показали высокие терапевтические индексы при действии на опухоли мышей [Albert, 1980]. Эти экспериментальные препараты разрабатывались как ингибиторы «переходного состояния» биосинтеза пуринов. Вероятно, такие ингибиторы «переходного состояния» имеют большое будущее, однако достижения в этой области пока невелики.
Подробнее об ингибиторах «переходного состояния» см. Lindquist (1975) и Lienhard (1972). В некоторых случаях существует второе место связывания необратимо действующих ингибиторов ферментом (разд. 9.7).
9.6. Последовательное блокирование
Терапевтическую эффективность антиметаболитов можно повысить, создавая пары таких агентов, которые могли бы поодиночке блокировать две последовательные стадии процесса метаболизма клеток [Hitchings, 1952]. Природные агонисты & клетке образуются в результате ступенчатого синтеза при участии ряда ферментов, подобно тому, как собираются детали на заводском конвейере. На каждой стадии синтеза функционирует свой особый фермент. Сущность последовательного блокирования заключается в следующем: если первый из ферментов-цепи блокирован на 90%, то только 10% синтезированного промежуточного продукта достигает второго фермента. Если удается найти способ блокировать второй фермент тоже на 90%, то на этой стадии образуется только 1 % следующего промежуточного продукта и этого количества может оказаться слишком мало для поддержания жизнедеятельности паразита. Может возникнуть вопрос, нельзя ли, повысив концентрацию первого лекарственного вещества, блокировать первый фермент сразу на 100%? Ответ на этот вопрос можно получить на основании анализа кривой, выражающей зависимость эффекта от дозы: увеличение концентрации вещества сверх определенного значения лишь в редких случаях приводит к заметному усилению-эффекта. Это происходит потому, что кривая адсорбции из раствора обычно имеет вид гиперболы (изотерма Ленгмюра, разд. 8.1). Поэтому для достижения 100% ингибирования фермента, блокированного ранее на 90%, необходим такой избыток лекарственного вещества, который может оказаться опасным для жизни больного.
Примером использования метода последовательного блокирования может служить совместное применение сульфазина
63- с хлоридином (9.31) при лечении токсоплазмоза [Wettingfeld, Rowe, Eyler, 1956]. В этой комбинации сульфазин блокирует включение ПАБ в молекулу дигидрофолиевой кислоты, а хло-ридин тормозит реакцию восстановления дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую (разд. 9.3.2 и 9.3.3). Еще в 1959 г. Hurly обнаружил, что сульфазин и хлоридин настолько усиливают действие друг друга, что применение их комбинации при малярии, вызванной PI. falciparum, позволяет добиться полного излечения. Так, менее 0,1 м. э. д. (минимальная эффективная доза) хлоридина и 0,25 м. э. д. сульфазина вместе так же эффективны, как 1 м. э. д. каждого препарата в отдельности. В настоящее время при лечении малярии, вызываемой устойчивыми к применявшемуся ранее хингамину PI. falciparum, успешно используют малоприм — комбинацию хлоридина и дифенил-сульфата (9.17) (у последнего, как и у хлоридина, низкая скорость выведения). Такую замену можно считать большой удачей, так как эта разновидность паразитов вызывает наибольшее число заболеваний с летальным исходом. Другая комбинация для лечения этого вида малярии методом последовательного блокирования, фавсидар, представляет собой смесь хлоридина и суль-фадоксина (9.84) М'-б.б-диметоксипиримидин^-илсульфанил-амид). Хлоридин имеет большой период полураспада в организме— 4 дня (что значительно дольше, чем у циклогуанила), поэтому во всех сочетаниях серосодержащий компонент должен также обладать низкой скоростью выведения. Подробнее об эффективности применения подобных комбинаций при лечении устойчивой к лекарственным препаратам малярии см. WHO (1973а). К. сожалению, в настоящее время появились виды, устойчивые как к действию хингамина, так и к последовательным комбинациям. В таких случаях применяют хинин (довольно токсичный для организма-хозяина) или, в крайнем случае, мефлокин.
