Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
52 форильная группа для образования хелата с атомом цинка в ферменте, а также 5,5-конфигурация молекулы (определение обозначения S дано в разд. 12.1).
В аналогичной работе был получен эналаприл [М-(3-фенил-пропил-1-этоксикарбонил)-Ь-аланин-Ь-пролин] и изучено его действие при гипертонии. Видимо, основные физиологические эффекты этих дипептидов связаны с их способностью непосредственно конкурировать с ангиотензином II [Unger, Ganten, Lang, 1983].
Me _
I I I
HSCH2CHCON |
^CO2H Каптоприл
(9.50)
9.4.5. Аналоги пуринов и пиримидинов
Различные аспекты использования аналогов природных пуринов и пиримидинов обсуждались в разд. 4.0. В химиотерапии рака применяют следующие соединения: 5-фторурацил (3.3), цитарабин (4.13), 6-меркаптопурин (3.14) и 8-азагуанин (4.40). К лекарственным средствам относятся такие противовирусные препараты, как ацикловир (4.19), являющийся производным гуанина, идоксуридин (4.14,а), трифлуридин (4.14,6) и видара-бин (4.16), аналог аденозина. Иммунодепрессант азатиоприн (3.41)—пролекарство 6-меркаптопурина, однако области их применения различны. Флуцитозин (4.23) и 6-азаурацил (4.41) — избирательно действующие фунгициды, первый назначают перо-рально при системных грибковых инфекциях у человека, второй используют в сельском хозяйстве. Азарибин, триацетильное производное 6-азауридина, назначают перорально при лечении псориаза.
Аллопуринол (9.51) — антиметаболит гипоксантина (9.52). В отличие от аналогов пуринов, рассмотренных в разд. 4.0, аллопуринол не встраивается в нуклеотид и его действие не связано с образованием ковалентных связей. Аллопуринол, 4-оксопиразоло-[3,4-с1]пиримидин, — одно из самых эффективных средств, позволяющих снижать содержание мочевой кислоты у больных, страдающих подагрой или заболеваниями, сопровождающимися избыточным образованием мочевой кислоты. Этот препарат при пероральном введении не имеет побочных эффектов. Механизм действия аллопуринола состоит в том, что он блокирует окисление гипоксантина в ксантин ферментом ксантинок-сидазой. Небольшая часть введенной в организм дозы препарата окисляется в соответствующий 2,4-диоксопиразолопиримидин (аллоксантин), блокирующий реакцию окисления ксантина в мочевую кислоту, катализируемую тем же ферментом [Elion et al., 1966].
53 о
о
N
NH
N
NH
N N H
Аллопуринол
(9.51)
(9.52)
Антагонисты Hі-рецепторов. Антигистаминовые лекарственные препараты — это соединения, способные оккупировать гис-таминовые рецепторы. Эффекты Нррецепторов в основном проявляются в аллергических реакциях кожи и слизистых оболочек. Наиболее точный тест на Hi-антагонистическое действие — проверка способности соединения уничтожать волдыри, возникающие у людей при подкожной инъекции гистамина (9.53) (существуют также точные тесты на морских свинках для ранних стадий скрининга), что считают проявлением обычной конкуренции между агонистом и антагонистом. Лекарственные препараты этого типа быстро помогают при насморке, вызванном пол-линозом, крапивнице, возникающей при укусах пчел, и зуде при чесотке. Поиск таких препаратов был начат Бове в середине 30-х годов в институте Пастера в Париже [Bovet, Staub, 1937], а 10 лет спустя был опубликован обзор, посвященный проблеме связи структура -— активность этого ряда веществ [Bovet, 1947].
Первым антигистаминовым препаратом, нашедшим применение в клинике, был антерган (9.54), открытый Halpern (1942). Значительно более сильно действующие вещества были получены при замене слабоосновного N-бензиланилинового фрагмента антергана более основной 2-бензиламинопиридиновой группой. Так был создан мепирамин (9.55,a) [Bovet, Horclois, Walthert, 1944], который используется до сих пор. В настоящее время известно, что многие производные Ы,Ы-диметилэтилендиамина являются Hj-антагонистами. В США был получен родственный лекарственный препарат трипеленамин (9.55,6). Значения рКа для менее основных групп этих двух соединений составляют 4,0 и 3,9 соответственно, тогда как более основная группа имеет рКа = 9, т. е. эти соединения менее основны, чем гистамин (рКа для менее основной группы 6,0), хотя более основная группа антигистаминов ионизируется так же легко, как и наиболее основная группа гистамина (рКа = 9,8).
Вскоре было обнаружено, что для получения эффективных антигистаминных препаратов можно использовать этаноламин (вместо этилендиамина). Так был получен димедрол (9.56). Представители этого класса наряду с антигистаминными обла-
54 дают также седативними свойствами. Молекулы этих соединений содержат только одну ионизирующую группу (рКа 9,0).
Br
P=T-CH2-CH2-NH2 rt^S—N-CH2-CH2-NMe2
hnVn U
Гистамин Антерган
(9.53) (9.54)
4—7 ^N—CH2—CH2—NMe2 N
J
ам
ІЄН
(9.55)
а) Мепирамии (R = OMe)
б) Трипеленамин (R = H)
Седативное действие, ярко выраженное у димедрола, присуще и другим антигистаминным препаратам. Поскольку иногда оно может быть нежелательным, были предприняты попытки уменьшить седативное действие антигистаминов. Так был создан хлорфенамин (9.57), в котором второй полярный атом (N или О) удален из алифатической цепочки. Величины рКа хлорфенамина (4,0 и 9,2) близки к соответствующим значениям рКа предыдущих соединений. Другой тип соединений с пониженным снотворным действием, примером которого может служить хлорцикли-зин (9.56а), содержит пиперазиновый цикл, образованный путем соединения атомов азота этилендиаминовой части цепочкой из двух насыщенных атомов углерода. Поиск Ні-антагонистов, не способных преодолевать ГЭБ и, следовательно, не обладающих седативными свойствами, привел к созданию стерически затрудненного астемизола, 2-[1-[1-(4-метоксифенил)этил]пипе-рид-4-иламино]-1-(4-фторбензил) бензимидазола, применяемого при поллинозах [Laduron et al., 1982].
