Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Аналогичные комбинации весьма успешно применяют при лечении болезней домашней птицы, вызванных простейшими Eimeria.
Применение метода последовательного блокирования позволило получить практические результаты и в противобактери-альной химиотерапии. Синергический эффект совместного при-
NH2
Сульфадоксин (анион)
(9.84)
«4 Рис. 9.5. Синергизм действия триме-топрима и сульфазина при лечении мышей, инфицированных Proteus vulgaris. Указаны дозы препаратов, обеспечивающие выживание максимум 50% мышей; каждая точка иа графике представляет собой комбинацию дробных частей этих доз (для 1 сульфазина эта доза 0,14 мг, для §" триметоприма — 4 мг на мышь) [Hit- | chings, Burchall, 1965]. g.
0 0,5 1,0
Сульфазин
менения триметоприма (9.32) и сульфазина наглядно иллюстрирует рис. 9.5. Наиболее интересные и важные клинические результаты были получены в результате отбора сульфаниламида с таким же характером распределения и устойчивостью, как у диаминопиримидина, а именно триметоприма. Таким образом, был выбран сульфаметоксазол (9.11), 3-(4-аминофенилсульфа-мидо)-5-метилизоксазол, и создана комбинация его с тримето-примом — бактрим. Препараты в таком сочетании последовательно блокируют сначала синтез, а затем восстановление дигидрофолиевой кислоты. Бактрим широко применяют в клинике при лечении бактериальной дизентерии, бронхитов, инфекционных заболеваний мочевых путей, вызванных Е. coli, Proteus mi-rabilis, Neisseria gonorrhoeae, Klebsiella, Streptococcus и Staphylococcus [Cattell et al., 1971].
Подробнее о химиотерапии, основанной на применении метода последовательного блокирования процессов метаболизма фолиевой кислоты, см. Hitchings (1983).
9.7. Аналоги метаболитов, образующие ковалентные связи
9.7.1. Необратимые ингибиторы активного центра ферментов (НИАЦФ)
Известны случаи, когда аналог метаболита сначала притягивается ферментом, с которым обычно взаимодействует природный метаболит, а затем образует с этим ферментом ковалентную связь. Так, пенициллин (разд. 13.1), который, по-видимому, является антагонистом D-алаиил-О-аланина, хотя и не конкурирует с ним при взаимодействии с транспептидазой, но необратимо связывается с этим ферментом ковалентной связью. Кроме того, метйодид пиридин-2-альдоксима (13.37) благодаря наличию в молекуле четвертичной аммониевой группы взаимодействует с тем участком АХЭ, который обычно предназначается для четвертичной аммониевой группы АХ. Если же этот фермент инактивирован фосфорилированием, то при действии
5-731
65 антидота (13.27) его активность восстанавливается в результате переноса фосфорильного остатка на гидроксильную группу антидота (разд. 13.3).
Одним из путей создания других ценных лекарственных средств является синтез аналогов метаболитов, обладающих способностью адсорбироваться на ферменте и содержащих в молекуле такой заместитель, который может образовывать ковалентную связь с ферментом и тем самым необратимо инак-тивировать его. Б. Бейкер, используя в качестве модели лактат-дегидрогеназу, обнаружил, что алкилирующие ингибиторы можно разделить на два типа: ингибиторы первого типа алки-лируют в ферменте активный центр, который обычно связывает нормальный субстрат, а ингибиторы второго типа ингибируют смежные с ним центры. Эти два типа ингибиторов получили название эндо- и экзоалкилирующих агентов соответственно. Исследуя ингибиторы экзотипа, Бейкер обнаружил, что салициловая кислота (9.85), подобная по структуре молочной кислоте (9.86), является ингибитором лактатдегидрогеназы (хотя и обратимым), и синтезировал 4-йодацетамидсалициловую кислоту (9.87). Это соединение необратимо ингибирует не только лактатдегидро-, но и L-глутаматдегидрогеназу. В противоположность незамещенному йодацетамиду его производное (9.87) ингибирует эти ферменты, поскольку благодаря структурному сходству с салициловой кислотой этот ингибитор концентрируется на ферменте [Baker et al., 1962]. Это ингибирование необратимо, так как происходит отщепление йодистого водорода и образование ковалентной связи между ферментом и ингибитором. Этот ингибитор способен различать даже изоферменты. Так, он ингибирует лактатдегидрогеназу скелетной машины, но не действует на тот же фермент сердца. Родственное соединение, 5-(феноксикарбониламино)салициловая кислота, необратимо ингибирует изофермент сердца, но не действиет на фермент скелетной мышцы, а его 4-изомер оказывает прямо противоположное действие [Baker, Patel, 1964; Baker, 1967].
Более подробно о необратимых ингибиторах активных центров фермента см. Baker (1967).
ОН H ^OH
MeC-OH ICHaCONHii
-CO2H CO2H ^^ ^CO2H
Салициловая кислота Молочная кислота 4-Йодацетамидсалициловая
кислота
(9.85) (9.86) (9.87)
9.7.2. Ферментативно-активируемые необратимые ингибиторы (ФАНИ)
Этот новейший тип ингибиторов отличается от других тем, что прежде, чем образуется ковалентная связь с ферментом (как это происходит с НИАЦФ), они под действием этого фер-
66 мента должны превращаться в истинно активный агент, т.е. все ингибиторы этого типа являются пролекарствами (разд. 3.6). Их называют «ферментативно-активируемыми необратимыми ингибиторами» (ФАНИ) или «Irreversible Mechanism — Based Inhibitors» (IMBI). Иногда в шутку, но не совсем правильно их называют «ингибиторами-самоубийцами». Широкий интерес к исследованию подобных ингибиторов возник после появления обзора Abeles, Maycock (1976); впервые действие ФАНИ случайно наблюдал К. Блох [Morisaki, Bloch, 1972]. Для создания лекарственных препаратов такого типа необходимо, основываясь на результатах изучения кинетики, установить механизм действия выбранного фермента. Этот механизм, например, может заключаться: а) в отщеплении атомов водорода и образовании сопряженной двойной связи в молекуле субстрата или б) в превращении субстрата в электрофильное соединение про-тонированием или окислением.
