Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
CH2-CHa-NH-NH2 -^-CH-CH-NH2
CH2
Фенелзии Транилкипромин
(9.46) (9.47)
50 МАО человека представляет собой небольшую группу изо-ферментов, которые подразделяются на тип А, дезаминирующий преимущественно норадреналин и 5-гидрокситриптамин, и тип В, дезаминирующий дофамин и содержащие аминогруппу ксенобиотики, такие как бензиламин [Cawthon, Breakefield, 1979]. Побочные эффекты, вызываемые ингибиторами МАО из ряда первичных аминов, бывает трудно устранить из-за прочного связывания лекарственного вещества с ферментом. Поэтому при лечении психических депрессий иногда предпочтительнее применение трициклических антидепрессантов (разд. 12.9) (но не для кардиологических больных) или электрошоковой терапии, при которой происходит высвобождение нейромедиаторных аминов [Creen, Heale, Graham-Smith, 1977].
Подробнее о МАО и ее модификациях см. Singer, von Korf, Murphy (1979). Исследованию биохимических основ нейрофар-макологии посвящена работа Cooper, Bloom (1982).
Широко применяемый инсектицид хлордимеформ (2.36) обладает мягким ингибирующим действием на МАО млекопитающих, а его инсектицидная активность связана, по-видимому, с его сходством с нейромедиатором членистоногих — октопами-ном (2.35) (разд. 2.6.1 и 6.4.1).
9.4.4. Аналоги аминокислот
Антибактериальный лекарственный препарат циклосерин (5.11) представляет собой структурный аналог D-аланина (5.12); биохимические основы его действия изложены в разд. 5.3. Циклосерин препятствует образованию D-аланина и его конденсации в О-аланил-О-аланин, в отсутствие которого прекращается синтез пентапептида, являющегося основой новых клеточных стенок [Strominger, Ito, Threnn, 1960]. Позднее был обнаружен более простой аналог — З-фтор-О-аланин, высоко эффективный in vivo при всех обычных грамположительных и грамотрицатель-ных бактериальных инфекциях. Антагонистом 3-фтор-0-аланина может служить D-аланин (разд. 5.3). Более сильное действие оказывает L-алафосфалин (3.50), ингибирующий L-аланинраце-мазу — фермент, ответственный за образование D-аланина. D-Алафосфалин высоко эффективен in vivo по отношению к грамотрицательным бактериям (разд. 3.6). Эти аналоги алани-нов до сих пор не нашли широкого клинического применения.
Антибиотик азасерин (9.49) — это серин, ацилированный диазоуксусной кислотой; он является структурным аналогом глутамина (9.49) и конкурирует с ним в синтезе пуринов (разд. 9.7.2) [Buchanan, 1957]. Азасерин применяют в химиотерапии рака в качестве агента, осуществляющего последовательное блокирование (разд. 9.6).
Антиметаболиты пептидов. Проблема, связанная с попытками создания новых полипептидных лекарственных препаратов, заключается в их быстром расщеплении в желудочно-кишечном
4*
51 тракте и (даже если этого можно избежать заменой некоторых L-аминокислот D-энантиомерами) плохой всасываемости из желудка и кишечника. Преодолеть эти трудности удается заменой пептидной связи менее легко расщепляющимися полярными связями, обычно эфирной, или кетонной или даже неполярными звеньями, например циклогексановым кольцом. Такие продукты получили название «пептоидов» [Farms, Ariens, 1982].
Полагают, что вещество P — ундекапептид, содержащийся в ЦНС, — служит нейромодулятором для устранения, а в более высоких дозах — для передачи болевых ощущений. Его антагонисты были получены путем удаления первых трех аминокислот и заменой на D-энантиомеры пролина-4 и триптофанов-7 и -9 [Caranikas et al., 1982]. Результаты клинических испытаний еще не получены.
Эффективные аналоги (агонисты и антагонисты) природных опиоидных олигопептидов (энкефалинов) см. разд. 12.8.
Пентапептид пентагастрин заменил природный гастрин (геп-тадекапептид) в качестве диагностического средства, стимулирующего желудочную секрецию. Пентагастрин представляет собой t-Boc-?-Ala-Trp-Met-Asp-Phe-NH2. Этот лекарственный препарат можно применять интраназально.
Ингибиторы ангиотензинтрансформирующего фермента, известного также как пептидилдипептидаза (ПДП), долгое время считались возможными источниками антигипертензивных лекарственных средств. По-видимому, существуют два механизма, лежащих в основе повышения давления крови этим ферментом. Во-первых, он удаляет концевой дипептид из ангиотензина I, в результате чего образуется октапептид ангиотензин II, вызывающий сильное сужение сосудов. Во-вторых, он дезактивирует брадикинин (нонапептид, находящийся в крови и обладающий сосудорасширяющим действием), отщепляя от него два ди-пептида.
Получаемый из яда змей батроп или терпротид (нонапептид— pyroClu-Trp-Pro-Arg-Pro-Gln-Ile-Pro-Pro) является ингибитором ПДП. Установлено, что концевой остаток пролина препятствует гидролизу пептида при действии фермента. Тем не менее терпротид оказался неэффективным при пероральном введении, так как пептидазы кишечника человека действуют менее избирательно. Поэтому было предпринято исследование пептоидов, включающих, например, сукциниламинокислоты, эквивалентные по длине дипептидному фрагменту. Каптоприл (9.50) был первым из этих соединений, нашедшим применение в клинике. Это сильно действующее средство для снижения повышенного давления крови имеет высокий терапевтический индекс и эффективно при пероральном введении [Ondetti, Rubin, Cushman, 1977; Ondetti, Cushman, 1981]. Эти исследования показали, что для проявления активности необходимы концевой пирролидиновый цикл, свободная карбоксильная группа (или ее изостера), еще одна карбонильная группа, меркапто- или фос-
