Научная литература
booksshare.net -> Добавить материал -> Физика -> Альберт А. -> "Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2" -> 28

Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.

Альберт А. Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 — М.: Медицина , 1989. — 432 c.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка): izbiratelnayatoksichnostt21989.djvu
Предыдущая << 1 .. 22 23 24 25 26 27 < 28 > 29 30 31 32 33 34 .. 191 >> Следующая


Образование акцептора Михаэля может происходить и другим путем — при окислении ФАНИ ферментом. Так, например, паргилен (3.45) под действием МАО, первого фермента биосинтеза катехоламинов, окисляется в имин (PI1CH2. N+Me=CH— C = CH). Таким же образом осуществляется превращение гид-роксиацетилена в кетоацетилен. Продукт превращения паргиле-на присоединяется к донору Михаэля, которым, как известно, является атом азота центрального цикла кофермента рибофлавина [Abeles, Maycock, 1970]. Транилципромин (9.47) N-(1-Me-тилциклопропил) бензиламин, ФАНИ, относящийся к наиболее распространенным антидепрессантам, окисляется под действием МАО с образованием реакционноспособного циклопропиминие-вого ион-радикала, который, по-видимому, атакует кофермент рибофлавин [Silverman, Hoffman, 1981].

Другие подходы применяются при создании ФАНИ для ферментов, не способных инициировать реакции Михаэля, но имеющих тенденцию образовывать электрофильные соединения. Так, например, диазокетон под действием фермента может про-юнироваться и превращаться в ион диазония, который затем алкилирует активный центр фермента. Антибиотик азасерин (9.48), подобно глутамину (9.49), связывается с ферментом формилглицинамидаминотрансферазой и инактивирует его. Это препятствует превращению амидной группы субстрата (формил-

66 глицинамндрибонуклеотида) в амиднновую группу и, таким образом, ингибирует биосинтез пуринов. Глутамин в этой реакции является кофактором (источником аммония [Buchanan, 1978]. Азасерин, вероятно, наиболее известный ФАНИ, так как он применяется в исследованиях и лечении рака с 1954 г.

Существуют ферменты, способные превращать пролекарство в электрофильное соединение введением атома кислорода. Гак, оксндазы со смешанными функциями из ЭР (разд. 3.5) окисляют дифторметилпроизводные нормального субстрата с образованием ацилфторида, ацилирующего активный центр фермента. Ароматаза, например, представляет собой фермент, ответственный за синтез эстрона из андрост-4-ен-3,17-диона. 19,19-Диф-торпроизводное этого субстрата действует в качестве ФАНИ и, как уже описывалось выше, необратимо связывается с ферментом в положении 19 [Marcotte, Robinson, 1982]. Возможно, этот лекарственный препарат окажется полезным при лечении рака молочной железы.

Подобным же образом действуют ферменты, способные активировать а-цианоаналог субстрата и окислять его до гидрок-сикетенамина: NC-CH2R—*¦ HN=C=C (OH)I?. Примером может служить 4-гидроксибензилцианид—ФАНИ, ингибирую-щий дофамин {5-гидроксилазу. Блокирование этого фермента снижает количество синтезируемого адреналина, поэтому предполагают, что 4-гидроксибензилцианид может оказаться полезным для понижения симпатического тонуса [Baldoni, Villafranca, Mallette, 1980].

Подробнее о ФАНИ см. Penning (1983) и Seiler, Jung, Koch-Weser (1978).

9.8. Особые случаи взаимосвязи между агонистами и антагонистами

Антиметаболиты—это не обязательно аналоги метаболитов. Существуют соединения, не обнаруживающие никакого сходства с метаболитами, но тем не менее способные взаимодействовать с апоферментом, ферментом, субстратом или разрушать их [Fildes, 1940]. Единственное, что для этого необходимо, — это наличие выраженного сродства, что часто приводит к образованию ковалентной связи. Эти антагонисты не вытесняются субстратом. Примером такого антагониста может служить порфи-рин, гемин, тиамин, расщепленный на две части, из которых одна включает пиримидиновый, а другая — тиазольный цикл. Поэтому у животных, употребляющих в пищу рыбу, в избытке содержащую это вещество, развиваются признаки недостаточности тиамина [Woolley, 1952].

Наличие конкурентного антагонизма между двумя веществами еще не означает, что одно из них непременно является метаболитом. Например, сильные сокращения кишечника, вызываемые хлоридом бария, конкурентно ингибируются сульфатом

70 натрия, так как между этими двумя веществами происходит химическая реакция, в результате которой токсический ион бария осаждается в виде нерастворимого сульфата. Очевидно, прежде чем отнести какое-либо вещество к группе метаболитов, нужно доказать, что оно встречается в природе, а также выяснить его происхождение и функции. Примером пары соединений, конкурирующих друг с другом, хотя ни один из них природным метаболитом не является, могут служить морфин и аллил-норморфин [Unna, 1943] (разд. 7.3). Точно так же антагонистами можно назвать 2,4-дихлорфеноксиуксусную кислоту, искусственный регулятор роста растений, и ее искусственный аналог — 2,4-дихлорофенилтиоизомасляную кислоту [Griffits et al., 1966]. Это примеры классического эффекта «терапевтической интерференции» (разд. 6.6).

Исследованиям действия лекарственных веществ, вступающих в антагонистические отношения друг с другом, способствовало введение Schild (1947) в употребление величины рАх. Это отрицательный логарифм молярной концентрации антагониста, при которой эффект, полученный от х-кратной дозы лекарственного вещества, уменьшается до эффекта, получаемого от одной дозы. Удобно при этом пользоваться значениями х, равными 2 и 10. Смысл этой величины заключается в следующем: предполагается, что агонисты, действующие на одни и те же рецепторы, будут иметь одинаковые величины рАх по отношению ко всем конкурентным антагонистам, что является следствием закона действующих масс и применимо к агонистам любой эффективности и сродства.
Предыдущая << 1 .. 22 23 24 25 26 27 < 28 > 29 30 31 32 33 34 .. 191 >> Следующая

Реклама

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed

Есть, чем поделиться? Отправьте
материал
нам
Авторские права © 2009 BooksShare.
Все права защищены.
Rambler's Top100

c1c0fc952cf0704ad12d6af2ad3bf47e03017fed