Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Третий метод Balaban — PMK (расчеты по методу Монте-Карло), создан для расчета ван-дер-ваальсовых объемов молекулы в нм3. Этот расчет начинают с составления программы для: получения большого набора случайных величин, которые используются в совокупности с формулой молекулы лекарственного вещества для расчета огромного числа их радиусов, а по радиусам — объемов. Хотя этот метод достаточно сложен, с его помощью были получены результаты, подтверждающие возможность использования величин молекулярной рефракции в качестве меры ван-дер-ваальсовых объемов (см. ниже).
16.2.2. Подходы, учитывающие специфические участки молекул
При изучении равновесия в процессах гидролиза сложных эфиров, а также стерических препятствий, создаваемых соседними группами в этих соединениях, Taft (1953) ввел теперь уже хорошо известные стерические параметры (E5). И хотя он не предвидел возможности использования их в биологии, Хэнш в 1965 г. предложил включить эти параметры в уравнения множественного регрессионного анализа в качестве меры стерических препятствий, оказываемых заместителем при адсорбции наиболее активной группы лекарственного вещества на рецепторе. Величины этих параметров можно найти в работах Taft (1953) и Hansch, Leo (1979). Величины Es могут составлять О для метальной группы, —0,9 — для фенила, —1,5 — для трет-бутильного заместителя и —2,1—для трихлорметильной группы; возможны и более высокие значения для других замести-, телей.
364" Некоторые константы Тафта можно использовать в одном регрессионном уравнении, как это сделали Хэнш и сотр., изучавшие предупреждающее действие замещенных бензойных кислот на взаимодействие антигена яичного белка с его антителом, при котором каждая молекула бензойной кислоты включается в антиген в качестве гаптена [Kutter, Hansch, 1969]. Они получили следующее уравнение множественного регрессионного анализа:
IogK = 0,863E°S + 0,081 Esm + 0,446ESP - 0,695. n=22 s =0,177 г = 0,974
В этом уравнении имеется член, характеризующий каждое из трех положений замещения, причем очевидно, что наибольший вклад вносят заместители в орто- и пара-положениях. Дополнительное введение log P или константы Гаммета приводит .лишь к небольшому улучшению потому, что коэффициент корреляции (г) и так очень высок.
Максимальная рефракция, несмотря на название, определяется отдельными заместителями, хотя их величины можно использовать в совокупности для характеристики всей молекулы в целом. Наиболее удачным методом расчета величин молекулярной рефракции (MR) является применение уравнения Лоренц-Лоренца, позволяющее получить величину MR в см3/моль:
MR = MWfn2 — 1) :d(n2 + 2),
где d — плотность жидкости, а п — показатель преломления. Многие значения MR, полученные разными способами, приведены в работе Vogel (1948), а также в книге Hansch, Leo (1979). В 1973 г. Хэнш ввел величину MR в уравнение множественного регрессионного анализа в качестве стерического параметра как альтернативу Е3-константам (он предупреждал, что MR имеет также электронную компоненту, однако стерическая компонента является преобладающей) [Hansch et al., 1973].
При использовании «стеримолекулярного» метода, предложенного Verloop, структурные формулы каждой группы в молекуле лекарственного вещества (включая водород) обозначают одиночными линиями, и эту информацию вводят в компьютер последовательно, описывая атом за атомом. Дополнительно вводят также информацию о длинах и углах связей и ван-дер-ваальсовых радиусах атомов. Это позволяет рассчитать ван-дер-ваальсову огибающую вокруг рассматриваемой группы. Затем программа по команде выдает численное значение (L) для длины этой группы, начиная с точки присоединения, и измеряет под прямыми углами к длинным осям величины минимальной ширины (B1) и максимальной ширины (B4). Голландские азторы также опубликовали таблицы величин (L) и (В) для всех обычных групп и многих их последовательностей. Например, для группы —CH2CN стеримолекулярные величины
365" составляют 3,99 (L), 1,52, 1,90 и 4,12 (В1--4) [Verloop, Hoogen-straaten, Тіркег, 1976].
В этом методе не используется информация о конформации изучаемых соединений, за исключением того, что авторы всегда рассматривают форму молекулы с самой низкой энергией (наиболее вытянутую), считая, что дальнейшие превращения молекулы происходят на рецепторе. Возвратившись к анализу предупреждающего действия бензойных кислот на соединение антигена с антителом, выполненному Kutter, Hansch (см. выше), Verloop и сотр. (1976) заменили использованное ими уравнение другим:
IogK= — МбВ^+О.бОВ^ + ОЖ
n = 36 S =0,302 г = 0,955
Следует отметить, что величина (L) при таком анализе значения не имеет, поэтому Verloop и сотр. могли включить в корреляцию большой ряд соединений, которые Kutter и Hansch вынуждены были отбросить как «выпадающие».
При изучении серии ларвицидов голландские ученые получили прекрасную корреляцию, сочетая величины коэффициентов распределения и о-констант Гаммета с двумя «стеримоле-кулярными» параметрами: (L)2 и (B4). В последующих работах метод Verloop был усовершенствован для повышения его прогнозирующей способности; была выпущена новая таблица значений параметров, используемых в этом методе для разных заместителей, а также выведено арифметическое соотношение между величинами (Bi) и (Es) [Verloop, 1981, 1983].
