Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
При использовании метода Verloop желательно синтезировать ряд аналогов, в котором максимальная (или минимальная) ширина молекул разных соединений располагается в разных точках длинной оси молекулы.
В методе анализа молекулярной конфигурации Hopfinger предложен новый подход для нахождения стерического члена уравнения регрессионного анализа. Его основным дескриптором является объем стерического перекрывания (Vo), представляющий собой долю молекулярного объема, общую для потенциального лекарственного вещества и его конформера, обладающего наибольшей биологической активностью [Hopfinger, 1980]. Величины Vo получают путем сложных расчетов, в которых преимущественно применяют методы молекулярной механики (с использованием как вращательных, так и трансляционных компонент), а не методы молекулярных орбиталей.
Для молекул с гибкой структурой, с помощью программы CHEMLAB (доступной благодаря CIS, см. разд. 17.4) можно изменять торзионный угол (углы) с интервалом в 30°, до получения одной или нескольких конформаций с минимальными энергиями. Затем строится график зависимости величин энергий (выраженных в ккал/мол) от величины угла, для того чтобы найти минимумы потенциальной энергии. Модели таких графи-
366" ков для веществ с наиболее высокой биологической активностью-' могут служить стандартами для классификации других соединений (по разнице в энергии). Если какой-либо член ряда имеет более одного стабильного конформера, каждый из них рассматривается отдельно. Данные для каждого члена ряда объединяют (в виде матриц) с величинами длин ван-дер-ваальсовых связей и углов связей и рассчитывают величины объемов стери-ческого перекрывания. Хотя этот метод позволяет получить сведения о молекуле в целом, в нем используются данные о конфигурациях отдельных участков.
Примером использования метода Hopfinger может служить, обработка серии 2,4-диамино-5-бензилпиримидинов (16.1), самым активным из которых является антибактериальный препарат триметоприм (9.32) (разд. 9.3.3). По результатам теста (ингибирования ДГФР печени быка)1 было составлено следующее уравнение:
В молекулах соединений этой серии, обладающих высокой активностью против ДГФР Е. coli, угол между бензольным кольцом и метиленовим мостиком составляет 30°, а последний расположен под углом 90° к пиримидиновому циклу (что установлено с помощью конформационного анализа, описанного выше). Следовательно, бензольное кольцо в этих молекулах расположено примерно перпендикулярно пиримидиновому циклу и почти покрывает его. Для членов этого ряда, наиболее активных по отношению к ферменту млекопитающих, более выгодной конформации не найдено.
В приведенном выше уравнении константа отражает липо-фильность (вычислена из величин IogP, см. разд. 3.3, т. 1),. а индексы 3 и 4 указывают на то, что в данном случае использована сумма я-констант заместителей в положениях 3 и 4. Попытки ввести в это уравнение а-контакты Гаммета не привели к улучшению результатов. Данные, полученные Hopfinger,
1 Это тест на токсичность для больных, так как триметоприм малоэффек-
тивен по отношению к ДГФР млекопитающих (см-., табл. 4.2, том 1).
3' 2'
,/-\
2,4-Диамиио-5-бензилпиримидии
(16.1)
log 1/С = — 21,3V0 + 1,39(V0)2 4- 0,44я3>4 + 52,2. n = 23 s=0,l ' г= 0,93
367" оказались почти точной копией результатов Blaney и сотр., которые вывели следующие уравнения (1979): log 1/С = 0,62? + 0,32o3i 4> 5 + 4,99. п = 23 S =0,15 г = 0,'93
Таким образом, последние два уравнения отчетливо показали уровень, на котором находится современный регрессионный анализ в приложении к биологии: отличная корреляция была получена как с учетом всей доступной информации о стериче-ских параметрах, так и без нее.
Hopfinger исследовал также ряд производных 2,4-диамино-6,6-диметил-фенил-1,3,5-триазина, включающий в том числе известный противомалярийный препарат циклогуанил (3.35) — триазин, содержащий атом хлора в положении 4 бензольного кольца. В приведенном ниже уравнении С обозначает дозу вещества, вызывающую 50% ингибирование ДГФР опухоли молочной железы. При этом были рассмотрены 35 соединений, отличающихся по ингибирующей активности в 10 ООО раз. При применении So была получена лучшая корреляция, чем при использовании Vo; параметр So есть не что иное, как Vo2/3 с той же размерностью, что и площадь поверхности, но, как предупреждали авторы, резко от нее отличающийся и поэтому трудно представляемый наглядно [Hopfinger, 1980]. Тем не менее было получено уравнение с хорошими корреляционными параметрами:
log 1/С = - 1,47S0 + 0,02(S0)2+ 0,38я3) 4 — 17,1. n = 25 S =0,40 г = 0,96
Это уравнение следует сравнить с уравнением, полученным группой американских ученых для более широкой серии соединений, включающей и все те, которые изучал Hopfinger:
log 1/С =0,89я3— 10,13(яз)а + 0,15MR4 + 6,62. n = 65 St=O,33 г = 0,91
Изучение другой серии ингибиторов ДГФР — 2,4-диамино-хиназолинов, методами анализа молекулярной формы [Batters-hell, Malhotra, Hopfinger, 1981] дало следующие уравнения: log 1/С = 0,35So — 0,002(?)2 + 0,49jt5j e —0,090 — 6,95, n=> 35 si=0,36 r= 0,97
