Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
354" Me C2H5
уСдНж
HN-/ 6
Фенитоин
(15.3)
(15.4)
Отличаются ли механизмы действия барбитуратов от других снотворных средств? Действие барбитуратов, по-видимому, ка? чественно отличается от действия бензодиазепинов (к тому же оно слабее), несмотря на то, что барбитураты способны адсорбироваться на рецепторах ГАМК (разд. 12.7). Фактически по своему действию они настолько напоминают структурно неспе: цифичные депрессанты, что при клинически эффективных дозах им можно приписать механизм действия, предложенный Franks и Lieb (1982) (разд. 15.0). Совершенно очевидно, что зависимость от барбитуратов и симптомы их отмены связаны с системой ГАМК [Но, Harris, 1981].
Барбитураты, применяемые в качестве снотворных, слабо ионизируются в организме, и небольшие количества заряженной формы практически не оказывают влияния на их действие [Mautner, Clemson, 1970; Hansch, Anderson, 1967].
Сразу же после ограничения свободной продажи барбитуратов на фармацевтическом рынке появились аналогичные барбитуратам производные пиперидина (в циклах которых содержится один атом азота), такие как метиприлон (нолудар) и глутетимид (дориден), избирательность которых не выше таковой барбитуратов [Mautner, Clemson, 1970; Hansch et al.,
Бемегрид (?.?-метилэтилглутаримид) (15.3)—мощный антагонист барбитуратов, оказался очень полезным при лечении отравлений ими. Структурное сходство этого соединения с барбитуратами заметить нетрудно, но его аналептическое действие не специфично по отношению к барбитуратам. В разд. 7.5.2 (т. 1) было указано, что увеличение размеров алкильных групп превращает такие стимуляторы в вещества, обладающие снотворным действием [Laycock, Shulman, 1967], тогда как для барбитуратов справедливо противоположное. Как было показано с помощью компьютерного графического анализа, пространственная структура барбитуратов ответственна за проявление ими способности вызывать судороги [Andrews et al., 1983].
Ж. Противоэпилептические препараты. Обладая снотворным действием, фенобарбитал (15.2) к тому же и сильное противо-эпилептическое средство. Этот эффект обусловлен наличием в молекуле фенильного цикла. Фенильные заместители содержатся и в молекулах таких противоэпилептических препаратов, как дифенин (15.4) (5,5-дифенилгидантоин) и мефенитоин (3.32), не обладающих в отличие от фенобарбитала снотворным дейст-
1968].
355" виєм. Противоэпилептические препараты специфически подавляют высоковольтные, высокочастотные разряды, возникающие в мозге во время большого эпилептического припадка [Green-gard, McIllwain, 1955]. Дифенин способен специфично ингибировать изменение натриевой проницаемости мембран в ЦНС, что, по-видимому, и лежит в основе механизма действия препаратов подобного типа [Perry, McKinney, De Weer, 1978]. Механизм действия вальпроата (дипропилацетата) натрия иной — он ингибирует фермент, разрушающий ГАМК [Bruni,. Wilder, 1979].
3. Cannabis indica. Д9-Тетрагидроканнабинол (ТГК) (15.5) — действующее начало марихуаны, одновременно и похож и отличается от биологических депрессантов. Его высокая липо-фильность (коэффициент распределения в системе октанол — вода примерно 8000), возможно, определяет специфические фармакокинетические характеристики, в частности его медленное распределение по органам и тканям и длительность выведения из организма. Этот препарат приводит к состоянию мягкого наркоза, продолжающегося несколько часов, но не вызывает глубокой анестезии, что напоминает эффект отключения,, обнаруженный при изучении зависимости действия алифатических спиртов от постоянного увеличения OMM (разд. 2.5. U рис. 2.3) [Paton, 1975].
З'-Гидрокси- и 3',11-дигидроксипроизводные ТГК, образующиеся в процессе его метаболизма, сохраняют большинство фармакологических свойств исходного соединения [Handrick et al., 1982]. Поскольку существует несколько альтернативных способов нумерации положений в цикле, следует отметить, что У означает замещение в боковой цепи, all — в метильной группе соединения (15.5).
Me
Тетрагндроканнабннол
(15.5)
При низких дозах седативный эффект, получаемый при курении марихуаны, подобен тому, который вызывают барбитураты, но с более ярко выраженной эйфорией, сопровождающейся неконтролируемым потоком мыслей, нарушением восприятия времени и места. Действие одной сигареты продолжается в течение 2—3 ч, во время которых у курильщика настолько снижается координация, что он неспособен управлять автомобилем (понижена способность к принятию решений и замедлено время
356" ких статистических единорогов — животных, существующих только на бумаге, а не в действительности. Так, например, недавно стало очевидно, что можно коррелировать серию зависимых переменных, используя случайные числа в качестве независимых переменных». См. также Topliss и Costello (1972).
Подробнее о соотношениях свободных энергий, которые обсуждались выше, см. Chapman, Shorter (1972), а также перечень работ в конце этой главы.
16.1. Альтернативные методы
А. Аддитивный метод Фри — Вильсона. Этот метод представляет собой усовершенствованную старую идею о том, что биологическая активность — это аддитивное свойство, в которое каждый заместитель вносит определенный математический вклад [Free, Wilson, 1964]. Как отмечал Хэнш [Hansch (1971)], этот подход совершенно не обременен попытками приложения термодинамики и физической химии. Вместо этого для определения констант заместителей методом наименьших квадратов используют компьютер, что позволяет по данным биологической активности, полученным в стандартных лабораторных тестах, найти «наилучшие положения» каждого заместителя в молекуле лекарственного вещества. На основании этих констант можно оценить степень биологической активности при комбинации разных заместителей в одной молекуле. Преимущество метода Фри — Вильсона заключается в том, что его можно использовать, когда нет никаких физических данных. Однако в этих случаях данные для уравнения множественного регрессионного анализа могут быть взяты из таблиц. Недостаток метода Фри — Вильсона заключается в том, что необходимо иметь много примеров соединений, содержащих данный заместитель, чтобы получить решение уравнения со множеством неизвестных. Поэтому этот метод обычно применяют для усовершенствования тех лекарственных веществ или пестицидов, для которых можно получить большое число очень близких по структуре аналогов. Подробнее об этом методе см. James (1974) и Purcell, Bass, Clayton (1973).
