Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Б. Квантово-химические методы. В начале 50-х годов Pullman и Pullman применили квантовую механику для изучения связи канцерогенности полициклических углеводородов С их структурой. С тех пор было предпринято немало попыток расширить метод КССА, используя квантово-химические расчеты. Основные препятствия для достижения успехов в этой области это: 1) высокая стоимость компьютерного времени и 2) абстрактная природа получаемых дескрипторов, которые трудно представить химикам-практикам и биологам. Кроме того, в связи с большим количеством параметров, получаемых для каждого соединения, необходимо, чтобы множество аналогов давали хорошую корреляцию. По-видимому, наиболее успешным можно считать применение этого метода для корреляции конформаци-
358" онных параметров с биологической активностью, как, например, при создании новых антагонистов и агонистов, родственных природным нейромедиаторам [Weintraub, Hopfinger, 1973]. Информация, получаемая с помощью метода молекулярных орбиталей, относится в основном к электронным свойствам, однако в следующем разделе (16.2) мы рассмотрим некоторые попытки использования таких расчетов для изучения пространственного строения лекарственных веществ. Несомненно, что в дальнейшем квантовая химия будет играть важную роль в объяснении и прогнозировании биологических эффектов лекарственных веществ, однако в настоящее время для расчетов используют такое множество разных методов, что очень трудно провести сравнение результатов, полученных разными авторами.
Подробнее об этом методе см. Rihards (1983), Kier, (1971), Purcell, Bass, Clayton (1973).
В. Молекулярная связность. В химии нефти давно используются расчетные методы, учитывающие разветвленность молекул, для предсказания таких физических свойств, как температура кипения, вязкость, теплота образования. Было обнаружено, что эти свойства сильно отличаются у разных изомеров и зависят от степени компактности молекулы. Со временем подобный подход был выражен в количественной форме в виде матриц [Randic, 1974], a Kier нашел ему применение в биологии [Kier, Hall, 1976]. Преимущество этого метода заключается в том, что расчеты могут быть сделаны быстро с помощью портативного калькулятора и при этом нет необходимости измерять физические свойства исследуемых соединений. Этот метод можно применить отдельно для липофильных соединений, причем получаемые с его помощью результаты совпадают с результатами, получаемыми по методу Хэнша (IogP), что было показано при изучении общих анестетиков и действия наркотических веществ на головастиков. Для амфифильных соединений этот метод может быть использован с целью приблизительной оценки объема молекулы; в этом случае его можно комбинировать с экспериментально определенными значениями IogP и константами Гаммета в уравнении множественного регрессионного анализа. Однако данный метод обладает серьезным недостатком, так как он не отражает тонких стереохимических различий, например, между цис- и транс-изомерами, RhS оптическими изомерами или между конформерами, т. е. свойств, от которых в значительной степени зависит биологическая активность вещества. Другой недостаток этого метода состоит в том, что для его применения из-за множества вводимых индикаторных переменных1 (по одной на каждый атом в молекуле, кроме водорода) необходимы серии, включающие большое число соединений.
1 В отличие от дескриптора, который может иметь полный набор значений., индикаторная переменная обозначает свойство, которое либо присутствует, либо отсутствует.
359" Расчеты методом молекулярной связности начинают с изображения структурной формулы в виде связей, не включая в нее атомы водорода. Атом, находящийся в конце каждой связи или в месте соединения связей, называется вершиной (вертекс) и ему приписывают значение, равное числу связанных с ним атомов, отличных от водорода. Следовательно, для атома углерода возможны цифры 1, 2, 3 или 4, называемые «вершинные валентности». Затем валентности, располагающиеся на концах каждой связи, перемножают и получают величину, называемую «произведением вершин» («вертекс-произведением») или «краевым членом» и обозначаемую буквой «v». Затем рассчитывают величины, обратные корню квадратному из каждого «краевого члена». Сумма этих величии представляет собой «индекс связности» для данного соединения и обозначается как «я». Так, например, индекс связности "л для изомера гептана триметил-бутана составляет 2,943 или (2x0,577 + 3X0,5 + 0,289), а для нормального гептана 3,414. Различие между этими двумя величинами служит мерой различий в разветвленное™ двух молекул.
Чтобы применить свой метод к большинству лекарственных веществ, Kier и Hall вынуждены были рассчитать «вершинные валентности» для гетероатомов азота, кислорода, серы, которые в предыдущих работах не рассматривались. Эти величины иногда удавалось получить эмпирическим путем, а в некоторых случаях с помощью регрессионной программы расчета. Поскольку валентные углы у гетероатомов больше, чем у тетра-эдрического атома углерода, величины их «вершинных валентностей» выше. Сложности возрастают в случае гетероаромати-ческих молекул, содержащих больше одного гетероатома.
