Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии Том 2 - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
Группа румынских исследователей под руководством Bala-Ьап разработала три метода, предназначенных для установления соответствия между лекарственным веществом и его рецептором на основе объемных соотношений. Эти методы получили название MCP, .MTP и PMK (расположены в порядке увеличения сложности).
Для использования метода MCP (минимальные стерические различия) необходимо выбрать вещество, обладающее наиболее высокой биологической активностью данного типа. Затем следует нарисовать его структурную формулу в виде схемы связей, пропуская связи с атомами водорода. Аналогичным образом все исследуемые вещества со сходной химической структурой изображают на прозрачном материале и накладывают на изображение молекулы !Исходного соединения. Затем несовпадающие .атомы отмечают звездочкой, не обращая при этом внимания на объемность структуры молекул (например, не делают различий между бензолом и циклогексаном). Каждому атому, отмечен-
1 В этом случае.под .долями подразумевают сегменты сферы, напоминающие приблизительно одну из четвертей апельсина. Pearlman рассчитал большое количество таких сегментов для каждого атома, уменьшая объем в случаях взаимодействия соседних атомов (ван-дер-ваальсовы силы отталкивания частично перекрываются внутри молекулы).
362" ному звездочкой, приписывают «штраф» (или «число несовпадения»), равный 1 для С, N или О, но больший для тяжелых атомов, т. е. 1,5 для S и Cl и 2 для I. Хотя различиями в длинах связей и величинах углов между ними пренебрегают, следует быть осторожным и не совмещать атомы, соединенные связью, с несвязанными атомами, так как ковалентная связь (обычно от 0,1 до 0,2 нм) значительно короче тех расстояний, на которых проявляются ван-дер-ваальсовы взаимодействия (0,3—0,4 нм).
По мнению Balaban, сродство лекарственного вещества к рецептору является линейно уменьшающейся функцией суммы неперекрывающихся объемов потенциальных лекарственных веществ и полости рецептора. Предполагают, что наиболее активное лекарственное вещество отражает общую формулу полости рецептора. Однако, если заместитель в самом активном лекарственном веществе не всегда перекрывается заместителями в других соединениях, его следует удалить, так как (по расчетам Balaban) на изменение конформации рецептора, обеспечивающее его подстраивание под молекулу лекарственного вещества, требуется 0,85 ккал. Поэтому удаление этого заместителя должно привести к образованию более активного лекарственного вещества. Этот и два других метода более подробно изложены в книге Balaban и сотр. (1980). Метод MCP больше всего подходит для больших молекул, в которых необходимо заменить только один небольшой фрагмент. Декапептид, известный как лютеинизирующий рилизинг-гормон, становится в 2,48 раза более активным после замены концевого остатка глицинамида метиламином. Метиламин не получает «штрафа» по методу MCP, тогда как глицинамид получает три «штрафа», и это их отличие открывает новые возможности для совершенствования биологического действия природного гормона [Fujino et al., 1973; Balaban et al., 1980]. Для молекул меньшего размера метод MCP дает не такие хорошие результаты, как метод молекулярной рефракции и метод Verloop (см. ниже). Подробнее о MCP см. Simon и сотр. (1984).
При использовании второго метода Balaban — MTP (минимальные топологические различия), наиболее подходящего для Циклических и других молекул, имеющих жесткую структуру, также следует выбрать наиболее активное лекарственное вещество и нарисовать его структурную формулу в виде схемы связей, пропуская связи с атомами водорода. Однако в этом методе используют также углы между связями и другие пространственные характеристики. Затем совмещают формулы потенциальных лекарственных веществ и отмечают уровни расположения атомов над и под средней плоскостью. Это делают для того, чтобы определить сложную «гипермолекулу», предназначенную для взаимодействия с трехмерной полостью рецептора. При совмещении формул полярную группу помещают над полярной, а атом, образующий водородные связи, над подобным ему атомом. Счет ведется следующим образом: 1 присваивается атому,
363" касающемуся стенки полости рецептора; 0 — атомам, попадающим внутрь этой полости, и ¦—1—тем, которые находятся вне полости. Это распределение проводится экспериментально или. с помощью компьютерной программы, опубликованной в книге Balaban. Сумма величин +1 хорошо коррелирует с биологиче-; ской активностью. Этот метод был применен к серии веществ, обладающих эстрогенной активностью [Popoviciu, 1978]. Kop-, реляция оказалась очень удачной (г = 0,971) для серии из-25 стероидов, содержащих кислород в положениях 3 и 17, но коэффициент корреляции уменьшился до 0,741 при исследовании 25 других стероидов, еще хуже корреляция для нестероидных эстрогенов. Преимуществом этого метода является то, что он позволяет обнаружить заместители или участки молекул, лежащие вне предполагаемой полости рецептора и которые можно удалить. Кроме того, он может дать информацию о незанятых областях рецептора и, следовательно, указать новые потенциальные лекарственные вещества, которые могли бы занять эти области. MTP не подходит для гибких (алифатических) молекул, в этих случаях лучше использовать MCP.
