Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
У многоклеточных организмов животные и растительные клетки организуются в ткани и органы, что обеспечивает очень важную возможность разделения функций. Их дальнейшее разделение происходит на клеточном уровне между различными типами клеток — нервными, мышечными, эпителиальными и др.
Ширина синапсов. Фармакологически установлено, что большинство различий в ответных реакциях разных гладких мышц
204" с і адренергической иннервацией определяется шириной синап-тир еской щели [Burnstock, Costa, 1975]. В широких щелях (80— 400 нм), характерных для кровеносных сосудов, концентрация норадреналина, выделившегося под действием нервного импульса, даже при максимальном ответе близка к пороговой. Поэтому в этих тканях -цервный импульс, идущий к мышце, может легко прерваться пр& уменьшении количества выделяющегося медиатора (либо за счет истощения везикул под действием таких препаратов, как резерпин, либо в результате действия на процесс выделения норадреналина препаратов типа бретилия). На ткани с узкими (около 20 нм) синаптическими щелями (мигательная перепонка, семявыносящий проток, сфинктер зрачка) эти лекарственные препараты практически не действуют, потому что в них концентрация норадреналина в норме может в 100 раз превышать пороговую. Отсутствие ингибирующе-го действия а-блокаторов в тканях с узкой щелью обусловлено тем, что обычная концентрация антагонистов в крови оказывается недостаточной, чтобы конкурировать с высокими концентрациями медиатора. Способность кокаина усиливать симпатическую постганглионарную передачу нервного импульса только в отдельных тканях также можно объяснить размерами синап-тической щели.
5.1. Цитологические аспекты противоопухолевой терапии
Функционирование органов млекопитающих обусловлено тем, что они состоят из высокодифференцированных клеток, приспособленных к выполнению определенной работы (рис. 5.2).
Многие наиболее успешные методы лечения опухолевых заболеваний с помощью лекарственных веществ основаны на использовании цитологических различий между здоровыми и опухолевыми клетками. Опухолевые клетки можно рассматривать как обычные высокоспециализированные клетки, частично или полностью потерявшие способность к дифференцировке. Другими словами, они регрессировали к более простому, примитивному типу клеток1, которые в отличие от родительских делятся непрерывно и неэффективно. По сравнению со здоровыми клетками, активно делящиеся опухолевые клетки более чувствительны к действию таких лекарственных веществ, как антиметаболиты ДНК. Поэтому избирательное поражение клеток опухоли у больного может быть достигнуто планомерным применением антиметаболитов, нарушающих синтез (или включение в ДНК) пуринов и пиримидинов. Здоровые клетки делятся быстрее, чем большинство опухолевых, но в каждый данный момент времени
1 Они могут рассматриваться также как клетки, перешедшие от метазой-ного типа жизни с его генетически детерминированной необходимостью к взаимной адгезии и обменом информацией о росте к протозойному типу, когда клетки растут совершенно независимо друг от друга [Goldacre, 1977].
205" Рис. 5.2. Различные формы клеток, а — яйцеклетка; б — нервная клетка; в — клетка мышечной ткани.
лишь малая их часть находится в стадии деления, поэтому они легче восстанавливаются в интервалах между введениями препарата (разд. 4.0 и 13.4) [Brule et al., 1973].
Мы подошли вплотную к обсуждению той стадии жизни клеток, которая называется «клеточным циклом». Все профилирующие клетки при синтезе новой ДНК проходят ряд последовательных фаз. После митоза (фаза М) наступает период «покоя» (фаза Gi), затем клетка вступает в фазу синтеза ДНК (фаза S), сменяющуюся второй фазой «покоя» (фаза G2), длящуюся до очередного вхождения клетки в митоз. Третья фаза «покоя» (фаза Go) появляется только при остановке клеточного цикла. Клетки в этой фазе настолько нечувствительны к лекарственным веществам, что на них могут действовать только нитрозомочевины (разд. 13.4)О клеточном цикле см. Shall (1981).
Успех химиотерапии зависит от: а) чувствительности опухолевых клеток к действию лекарственных веществ и б) возможности создания в опухоли эффективной концентрации лекарственного вещества (С) в течение достаточно длительного промежутка времени (T), необходимого для поражения опухолевых клеток. Для каждой фазы клеточного цикла раковой клетки существует свое оптимальное значение (CT). Учитывая перерывы в курсе лечения, необходимые для прохождения митоза здоровыми клетками, химиотерапия может длиться несколькоо недель или даже месяцев.
Другой метод лечения рака основан на использовании гормонов, особенно андрогенов и эстрогенов. Целью этой терапии является попытка вернуть раковым клеткам способность к диф-ференцировке и сделать их более похожими на здоровые клетки той ткани, в которой образовалась злокачественная опухоль. Рак молочной железы, возникающий в период менопаузы, легко поддается лечению эстрогенами, тогда как их применение при раке молочной железы в пременопаузе приводит к обострению заболевания [Brule et al., 1973]. Однако примерно треть всех случаев рака молочной железы у молодых пациенток чувствительны к лечению гормоном гипофиза пролактином.
