Избирательная токсичность. Физико-химические основы терапии - Альберт А.
ISBN 412-26010-7
Скачать (прямая ссылка):
В последние годы пойвнлась надежда, что средн соединений с низкой OMM удастся найтн лекарственные вещества, способные стимулировать работу ^поврежденной иммунной системы для восполнения иммунодефицитов, возникающих прн хронических инфекциях. Возможно, эти препараты помогут справиться с такнмн заболеваниями, как артрнты, зоб, саркоидозы, миастения н волчанка, найдут применение прн лечения опухолевых заболеваний и в борьбе с преждевременным старением.
Большой интерес вызвала выполненная во Францнн группой Edgar Lederer работа по мурамнлдипептнду, МДП (5.3), Это соединение (Ы-ацетнлмурамнл-Е-аланнл-С)-нзоглутамннУ выделяется нз стенок бактериальных клеток под действием фермента лнзоцима, вырабатываемого в организме человека. МДП стимулирует образование специфических циркулирующих антнтел н специфический тканевой иммунитет. Следовательно, он усиливает как гуморальный, так н клеточный ответы [Ellouz et al., 1974; Lederer, 1980]. Такнм образом, бактерия сама поставляет лекарственный препарат для борьбы с заболеваниями, причиной которых является.
CH2OH
О ^\0Н Me CONHi CO2H
нок./о—сн(Ме)—CONHC!H-CONH(!;H—CH2CtC
NH-COMe
Мурамилдипептид (МДП) (5.3)
CH4OH
О J\OH Me CO2Bu CONHa
IJ I I /
Ho1XyO-CH(Me)-CONHCH-CONHCH-CH2CHa NH-COMe
Улучшенный дипептид (5.4)
Этот процесс отличается сложностью. МДП воздействует на макрофаги хозяина, стимулнрующне выделение растворимых регуляторов лимфоцитов — кинннов. Кнннны, в свою очередь, активируют продуцирование нммуноглобулнновых антнтел (IgG) как B-, так и Т-клеткамн [Pick, 1980].
14—735
209- Применение МДП в клинике ограничено по двуй причинам: во-первых, он очень быстро исчезает из крови, а/во-вторых, обладает высокой пирогенной активностью. Ученые Франции и всего мира многократно пытались исправить эти дефекты, изменяя последовательность аминокислот или/вводя другие аминокислотные остатки. В конце концов rpycfne Lederer удалось синтезировать аналог, пригодный для клинических испытаний. Им оказался бутиловый эфир Ы-ацетилм^рамил-Е-аланил-О-глу-таминовой кислоты (5.4). Различия в химическом строении -МДП и его аналога (5.4) заключаются в следующем: карбоксильная группа .МДП заменена в его аналоге на амидную, а амидная группа в МДП заменена на эфирную [Lefrancier et al., 1982]. Биологическое тестирование синтезированных соединений проводилось по двум тестам: поиск сильного антителооб-разования на антиген альбумина и действие на бактерии Klebsiella pneumoniae (оба теста выполнялись на мышах).
В основе работы Lederer лежал известный факт усиления иммунного ответа микобактериями. Экстракт этих микробов широко использовался в лабораторных исследованиях в качестве иммуноадъюванта, наиболее известный из которых адъювант Фрейнда. Lederer обнаружил, что в некоторых стандартных тестах этот адъювант может быть заменен МДП. Однако мико-*бактерии выделяют и другие иммуностимуляторы. Например, после заражения мышей туберкулезом у них наблюдается регрессия перевитой опухоли (фибросаркомы мышей). Этот эффект вызывается разветвленными липидами, в особенности *6,6'-димиколятом трегалозы. Трегалоза — просто димер глюкозы, а миколевая кислота — сильно разветвленная алифатическая карбоновая кислота, содержащая 32 атома углерода. Таким образом, это соединение представляет собой 6,6'-ди-0-(3-гидр-окси-2-тетрадецилоктадеканоил) -сг,а-трагалозу. Инъекция эмульсии (приготовленной с помощью ультразвука) этого соединения в опухоль мышей приводит к ее рассасыванию. При замене трегалозы на глюкозу или миколевой кислоты на пальмитиновую направленность действия вещества сохраняется, но падает эффективность. Клиническому использованию соединений типа (5.5) мешает их крайне малая растворимость в воде [Lederer, 1980].
он
Me(CH2)14-CHCH-CO-OCH2.
Ci4H29
Ч>0Н //
МеО<
Глюнозо-6-миколат
(5.5("1
210" Другие иммуностимуляторы были выделены Umezawa и сотр. в Токир. Эти соединения сильно ингибируют пептидазы! и активируют учмлекопитающих иммунный ответ, вызываемый. Т-клетками. Однб из них — нетоксичный для человека бестатин. (3-амино-2-гидроксибутирил-4-фениллейцин) — применяют в» клинике при раковых заболеваниях, сопровождающихся подавлением иммунного ответа [Carter, Sakurai, Umezawa, 1981].
Стимуляторы иммунной системы упорно искали среди известных синтетических соединений. Одним из лучших оказался ле-вамизол (5.6), действующий на мышей как тимомиметик. Он восстанавливает активность фагоцитов и Т-лимфоцитов, индуцирует дифференцировку Т-клеток, однако не поднимает иммунный ответ, вызываемый Т-клетками, выше нормального уровня, и совершенно не влияет на B-лимфоциты. Его метаболит — 1-меркаптоэтил-2-оксо-4-фенилимидазол (МОФИ) (5.7) —обладает такими же свойствами. Поэтому считают, что левамизол является лишь пролекарством МОФИ (5.7), взаимодействующим с лимфоцитами. Кроме того, МОФИ вызывает секрецию фактора, вероятно, гормона вилочковой железы, также стимулирующего лимфоциты [Symoens et al., 1979].
Стимуляторы иммунной системы в больших дозах могут ее подавлять. Такое свойство левамизола обнаружено во время клинических испытаний по лечению артритов, проведенных в Бельгии.
