Основы органической химии для студентов нехимических специальностей - Тейлор Г.
ISBN 5-03-000281-2
Скачать (прямая ссылка):
\
Некоторые физиологически активные соединения
-------------------------------------Т------------
369
орально, так и в виде инъекций. Метициллин относительно устойчив к ферментативному гидролизу.
Цефалоспорины — группа антибиотиков, также выделенная из плесневых культур, обладает структурой, близкой к антибиотикам пенициллинового ряда. Как и в случае пенициллинов, дезацилпроизводное (7-аминоцефалоспорановая кислота) служит исходным соединением для получения ряда широко используемых производных (например, цефотаксим). Кроме того, были исследованы соединения с другими модификациями исходной структуры, полученными, например, за счет введения метокси-группы в положение 7 цефалоспорина (или в положение 6 пенициллина). Видоизменение боковых цепей в положении 3 цефалоспорина дало новые серии терапевтических ценных препаратов:
Биосинтез пенициллинов и цефалоспоринов. Биологическим предшественником природных пенициллинов и цефалоспоринов является относительно простой трипептид, образованный l-ци-стеином, D-валином и менее распространенной аминокислотой — L-2-аминоадипиновой кислотой. Это соединение циклизу-ется, давая пенициллин N, который перегруппировывается с образованием цефалоспорина С. Заметим, что две метильные
н н
согн
цесралоспорин с, r=h мсщсн2),
со н
SH
о п :
СО,Н
->пенициллин N —»-—^цефалослорин С
L-2-аминодиаЗипиновая кислота-1.-цистеин-в-валин
группы в пенициллинах составляют часть прохиральной системы. Установлено, что в расширенный цикл цефалоспорина
370
Глава 22
включается «ро-5-метильная группа пенициллина. Дальнейшее образование пенициллина N или цефалоспорина С осуществляется за счет ферментативных превращений так же, как и при получении пенициллина G.
Способ действия р-лактамных антибиотиков. {5-Лактамные антибиотики эффективны только против определенного вида болезнетворных микробов, и их активность зависит от способности вторгаться в структуру клеточной стенки. Все одноклеточные организмы обладают механически прочными стенками для того, чтобы выдерживать значительное осмотическое давление, возникающее внутри клетки при высоких концентрациях растворенных веществ. Клетки, не подвергающиеся большому осмотическому давлению, не имеют таких укрепленных стенок (например, красные кровяные клетки) и обычно разрушаются при внесении в воду.
Высокая прочность клеточных стенок грамположительных и грамотрицательных бактерий обеспечивается наличием структурной сетки, состоящей из аминокислот и сахаров (пептидо-гликан). Полисахаридная цепь образуется из чередующихся фрагментов N-ацетилглюкозамина (NAG) и N-ацетилмурамо-вой кислоты (NAM) (разд. 17.7), связанных 1р—4-связью. Между собой полисахаридные цепи соединяются с помощью разветвленной полипептидной цепи, прикрепляющейся к карбоксильной группе остатка NAM. Похожая на плетеную сумку структура укрепляет изнутри липидную мембрану. Если клетка начинает расти и делиться, то пептидогликан тоже должен растягиваться или видоизменяться. Контроль за синтезом пептидов, образующих стенки новой клетки, осуществляют ферменты, которые и становятся мишенью для (i-лактамных антибиотиков. Эти препараты, вероятно, благодаря своей пептидоподобной структуре адсорбируются ферментом и затем ацилируют его активные центры за счет раскрытия {3-лактамного цикла, сами превращаясь при этом в неактивные пенициллоиновые кислоты. Повреждения клеточной стенки, возникающие при подавлении активности ферментов, в конце концов приводят к тому, что клетка под действием осмотического давления разрушается.
Некоторые физиологически активные соединения
371
Ингибиторы р-лактамазы. [J-Лактамные антибиотики для того, чтобы оказать желаемое действие, должны пройти через клеточную стенку и присоединиться К соответствующим ферментам. Грамотрицательные бактерии в целом менее чувствительны к антибиотикам, чем грамположительные бактерии, отчасти потому, что структура их клеточной стенки затрудняет проникновение препарата. Кроме того, многие бактерии выделяют [}-лактамазы — ферменты, гидролизующие [}-лактамные кольца антибиотиков, в результате чего они превращаются в безвредные вещества. Этого удалось избежать, когда были открыты
н
= -о.
о
/у-----------N-
сн он
г
¦Н
со2н
клавулиновая кислота
сулбактам
н н
R
"н.
'//
О
¦У-------------N"
со2н
тиенамицины
аспареномицины
н н
Ki
(У N"
оливановые кислоты
.к'
СОгН
н
н
R/
"п
'п
О
\
пенемы
м
н
RCONH
N'^SO,H
О
монобактамы
24*
372
Глава 22
такие соединения, как природная клавулановая кислота и синтетический сульбактам; они эффективно ингибируют р-лактама-зы, но не обладают при этом антибактериальной активностью. Теперь вместо того чтобы увеличивать дозу лекарства, чувствительного к ^-лактамазе, в надежде на то, что какая-то часть его избежит гидролиза и достигнет фермента, желаемый результат достигается с помощью нормальной дозы антибиотика в соединении с ингибитором fJ-лактамазы.
