Основы органической химии для студентов нехимических специальностей - Тейлор Г.
ISBN 5-03-000281-2
Скачать (прямая ссылка):
Соотношение структура — активность в случае аналогов морфина имеет несколько явных тенденций. Сложные и изменяющиеся эффекты предполагают, что во взаимодействие включаются различные типы рецепторных центров, каждый из которых обусловливает различную физиологическую реакцию. Анальгезирующая активность, по-видимому, обусловлена наличием структурного фрагмента СбН5—С—С—С—NR2, в котором бензильный углеродный атом насыщен. В соединениях со структурой, близкой к морфину, важную роль играет свободная фенольная гидроксильная группа, поскольку ее алкилирование (как в кодеине или фолкодеине) значительно уменьшает аналь-гезирующую активность. Аллильная или родственные группы у атома азота характерны для антагонистов морфина. Возможна и комбинация факторов всех трех типов, которая приводит к частичному изменению всех характерных свойств, например бупренорфин.
Энкефалины. Сложное и ярко выраженное действие морфина на мозг человека дало импульс к поиску других природных веществ с подобным действием. Описаны два пентапептида
Некоторые физиологически активные соединения
365
сн
I 3
СН3СН2СО —<р—СН2—СН—N(CH3)2 метеной
R
\
С,Н- сн,
.0 э I j
С6Н5СН^-----С2-----Зсн C'H2N (СНрг Зекстропропоксифен (2S.3R)
лееопропоксисрен (2R,3S)
осос2н.
но
налоксон (R^CH^CH^CH,) налтрексон(К=СН:т<^] )
левофано/i (R-CH3), снотворное
•лееаллофан (К^СН^Н^СНДантагонисгл морфина
866
Глава 22
бекстрометскран
феназоцин (Я=СНгСНгС6Н5), наркотик, сношеорное, анальгетик
пентазоцин [R=CH.jCH = C(CH3)2)],анальгетик, антагонист морфина
циклазоцин (R = CH?—1(]), анальгетик, вызывает состояние дисфории
эторфин ( R'-CH,, R2=CH;,CH;!CH3 ) бупренорфин ( R-CHv-<],R2=C(CH3)3 )
Некоторые физиологически активныксоединения
367
очень сходной структуры, «энкефКдины», которые активно взаимодействуют с рецепторными центрами морфина:
' —Met—ОН Met-эккефалин Н—Туг—Gly—Gly—Phe ¦ или
. —Leu—ОН Leu-энкeфa)lкн
Ряд других более сложных пептидов опия, содержащих энкефа-линовый фрагмент в больших полипептидных цепях, также обладает морфиноподобным действием. Полагают, что образование этих полипептидов в организме стимулируется в результате воздействия слабых раздражителей (почесывание или иглоукалывание), однако время жизни этих соединений невелико из-за их быстрого гидролиза. Предпринимались попытки синтеза молекул аналогичной структуры, обладающих большей устойчивостью к гидролизу и, следовательно, более длительным действием. Одно из полученных соединений имеет следующее строение:
о сн г н
но
сн.он
о
I,
Н СНД’НЧСН
L-гтшрозин — Б-алаиин — глицин—N-метил-L-?eHu/ia/iaHUri—метионинол-Б-оксиЗ
где Met-энквфалин модифицирован за счет замещения одного из глициновых остатков на D-аланин, метилирования аминогруппы фенилаланина и замещения метионина на сульфоксид соответствующего спирта. Испытания показали, что его активность более чем в 20 000 раз превышает активность морфина. Довольно заманчиво было бы считать, что фенольная группа тирозинового фрагмента взаимодействует с теми же рецепторными центрами мозга, что и фенольное кольцо морфина и его аналогов.
22.4. р-Лактамные антибиотики
Случайное открытие противобактериальной активности выделений плесневого гриба (Penicillium notatum) составляют часть народной медицины. Выделение активного вещества и установление его структуры положили начало огромной программе исследований противомикробных препаратов. В настоящее время с помощью глубокой ферментации P. chrysogenum ежегодно производится сотни тонн пенициллина G (бензилпенициллина) и родственных соединений. От первоначально выделенного продукта, который уже не имеет прежнего значения, природные вещества отличаются строением боковой цепи группы R. В про-
363
Глава 22
мышленности пенициллин G получают при добавлении фенил-уксусной кислоты к ферментативной (культуральной) среде.
RCONH = Ь s а(И-. пенициллин G, R=CfcH СН,
^; пенициллин \ , R=C М ОСИ
Ч------ИМ ................
о |
со,н го.м
пенициллин Н, R=H SCHiril 1 ГО.М
ампициллин, К=( (М.(_И (NH-) метициллин, R"
*npi > \-С И -; р у п п а.
Испытание огромного числа производных пенициллина показало, что противомикробная активность определяется четырехчленным р-лактамным циклом, находящимся в сопряжении с соседней карбоксильной группой. Однако р-лактамный цикл довольно легко гидролизуется под действием химических реагентов, давая пенициллоиновые кислоты, не обладающие антибактериальной активностью. Ферментативный гидролиз дает
rconhch со,н
СО;Н СО.Н
пенициллоинсбь е кислоты 6-аминопеницилланоеая кислота
два типа продуктов в зависимости от используемого фермента: р-лактамазы образуют пенициллоиновые кислоты, а ферменты другой группы расщепляют боковую цепь, давая 6-аминопени-циллановую кислоту. Это вещество, получающееся непосредственно при ферментации, является исходным соединением для синтеза многих полусинтетических р-лактамных антибиотиков, поскольку свободную аминогруппу теперь можно превратить в различные боковые цепи. Очень немногие виды пенициллинов синтезируются по методу, предложенному для получения пенициллина G (непосредственное прибавление карбоновых кислот к культуральной среде). Еще один пример подобного рода — пенициллин V (феноксиметилпенициллин). Значительная часть из наиболее широко применяемых производных пенициллина является полусинтетическими антибиотиками. Они обладают широким спектром действия и высокой устойчивостью к гидролизу р-лактамного цикла как под действием химических реагентов, так и ферментов. В качестве простого примера можно привести ампициллин. Несмотря на то что он достаточно легко гидролизуется под действием р-лактамазы, в кислой среде желудка антибиотик устойчив, поэтому его можно принимать как
