Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
На рецепторах ГАМК обнаружен барбитурат-связывающий участок. В этом случае в отличие от аналогичного участка на глутаматных рецепторах барбитураты усиливают эффект основного нейромедиатора.
¦ Таким образом, барбитураты проявляют противосудорож-ное действие, изменяя состояние двух категорий рецепторов: глутаматных, подавляя возбуждающее действие их. лигандов, и ГАМКд-рецепторов, стимулируя их тормозное действие.
Еще более подтверждает представление о роли ГАМК-ергической системы в предотвращении и купировании судорожных состояний тот факт, что подавление синтеза ГАМК, напротив,
431
провоцирует судороги. Ярким примером являются судороги у людей при авитаминозе В*. Витамин В6 служит предшественникам пиридоксаль-5-фосфата, который, в свою очередь, является кофактором глутаматдекарбоксилазы, катализирующей последнюю стадию синтеза ГАМК. Провоцируют судороги и такие ингибиторы этого фермента, как аллилглицин, гидразиды и др. Судорожные припадки вызывает и один из ядов грибов -пикротоксшган, тоже связывающийся с ГАМК-рецепторами и подавляющий их активность. С ГАМК-рецепторами сопряжены, как показано в разделе 12.6, участки связывания эндозепи-нов — пептидов, вызывающих возбуждение, страх и прокон-фликтное поведение. Они снижают активность ГАМК-рецеп-торов. Понятно поэтому, что блокаторы рецепторов эндозепи-нов — бензодиазепиновые транквилизаторы (диазепам, феназе-пам и др.) — оказались агентами, облегчающими эпилептические процессы.
В этой связи, хотя излагаемый материал касается природы эпилепсии и эпилептических судорог, следует отметить и данные о патогенезе судорог, вызываемых такими ядами, как стрихнин и столбнячный токсин. Стрихнин блокирует рецепторы глицина, второго по значимости после ГАМК тормозного медиатора центральной нервной системы, функционирующего преимущественно в спинном мозге. Действие же столбнячного токсина направлено преимущественно на блокаду выхода ГАМК из нервных окончаний в головном мозге, что ведет к блокаде тормозных влияний на мотонейроны. Эти данные опять-таки подчеркивают роль нарушений систем тормозных нейромедиаторов.
Была бы, однако, ошибочной попытка свести патогенез эпилепсии и ряда других судорожных состояний только к изменениям глутаминергической системы или ее баланса с ГАМК-ергической системой. Яркой иллюстрацией сложности проблемы и недопустимости поспешного формирования гипотез в этой области являются, например, данные о способности опиоидно-го пептида — мет-энкефалина — вызывать судороги при аппликации в некоторых участках мозга — вне зон, где он проявляет аналгетическое действие, типичное для опиоидов. Эти данные послужили также основой для предположений, что эпилептический приступ — результат чрезмерно высокого выброса энкефалина из опиоидергических терминалей с распространением его на зоны мозга, где он способен индуцировать судороги. Предэпилептическое состояние — аура — истолковывалось при этом как эйфоригенное действие опиоида. К сожалению,
432
вся известная совокупность данных о механизмах эпилепсии не позволяет принять столь простое толкование. Здесь особенно важно сочетанное исследование биохимических и физиологических механизмов эпилепсии (Г.Н. Крыжановский, 1990).
Особого внимания заслуживают появляющиеся в последнее время данные о роли пептидергических систем при эпилепсии (Г.Н.Крыжановский, Р.Н.Глебов, 1983) и о существовании эндогенных пептидных лигандов глутаматных рецепторов (С.А.Дамбинова, 1989).
Патогенез судорожных состояний и эпилепсии в отличие от многих других психических болезней тесно связан с изменениями энергетических процессов в нейронах, причем в тех из них, которые входят в патологические эпилептогенные очаги (иногда такие нейроны с измененными уровнями возбудимости называют “эпилептическими”).
Отмечены изменения метаболической структуры нейронов и их митохондрий: повышение проницаемости мембран для К+ и Na+, коррелирующее с повышением чувствительности белков мембран к протеиназам, снижение синтеза АТФ и др. Аномальные локальные изменения концентраций К+ и Na+, а также NH4+, выделяющегося при эпилептическом приступе в результате усиления реакций дезамидинирования, могут вызывать или облегчать деполяризацию постсинаптических зон, снижать порог возбудимости и провоцировать судорожный приступ.
С поддержанием энергетического статуса мозга тесно связана система аденозиновых рецепторов Aj. Эти рецепторы выполняют ряд тормозных энергосберегающих функций, вызывая седативные и противосудорожные эффекты. Включение их осуществляется аденозином и аденозинмонофосфатом — конечным продуктом утилизации таких макроэргов, как АТФ и АМФ. Показаны изменения уровня этих соединений при эпилепсии и изучается возможность создания на этой основе новых проти-воэпилептических средств.
Сейчас трудно окончательно решить вопрос о первичности нарушений в медиаторных, рецепторных или энергетических системах в патогенезе эпилепсии. Несомненно, однако, их взаимодействие. На это указывают глубокие локальные изменения энергетических систем при инъекции каиновой кислоты именно в патологически измененных участках “эпилептического” мозга.
