Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Пока трудно отдать предпочтение одной из этих возможностей, но образование сальсолинола и подобных ему непептидных морфиноподобных соединений при алкоголизме указывает на вероятную связь опиоидной системы с механизмом алкоголизма. К этой же мысли приводит тот факт, что классический блокатор опиатных рецепторов — налоксон, упоминавшийся в предыдущем разделе, оказался полезен также при лечении алкоголизма.
Наконец, показательно, что у большинства алкоголиков возрастает уровень антител к морфиноподобньгм соединениям. Понятна поэтому настойчивость, с которой современные исследователи после открытия опиоидных пептидов (а это произошло позже обнаружения сальсолинола и других морфиноподобных веществ, образующихся после потребления алкоголя) ищут корреляции между уровнем последних, а также состоянием опиоидных рецепторов, с одной стороны, и глубиной и фазой алкоголизма, с другой стороны. Найденные сейчас корреляции, подтверждающие более или менее значительное участие системы опиоидов в механизмах алкоголизма, свидетельствуют о довольно сложных отношениях, подчас противоречивых. Так, например, показано меньшее содержание мет-энке-фалина в мозге предрасположенных к алкоголю животных и меньшая концентрация в гипоталамусе р-эндорфина у живот-
420
ных со сформированным алкоголизмом и наследственно предрасположенных к алкоголизму.
Установлено также, хотя и не на всех экспериментальных моделях, что введение таким животным этанола повышает уровень мет-энкефалина и р-эндорфина.
Можно пытаться толковать эти данные так, что сниженные уровни эндогенных опиоидов в мозге обусловливают влечение к этанолу как к фактору, ведущему к образованию в мозге опиоидов, т.е. к нормализации гуморальных систем вознаграждения. С этим согласуются феномены снятия абстиненции и некоторого снижения влечения к алкоголю при введении извне опиоидных нейропептидов, а также некоторых ингибиторов протеолитического распада опиоидных пептидов в организме (И.П.Анохина, Л.Ф.Панченко, 1988). Однако ряд экспериментальных данных трудно согласовать с таким толкованием. Так, в отличие от мет-энкефалина содержание лей-энкефалина в мозге предрасположенных к алкоголизму животных повышено.
Противоречивы данные об изменениях уровня р-эндорфина в плазме и цереброспинальной жидкости при введении этанола. Источником недоразумений является также то, что при алкоголизме возможны, и в ряде работ зарегистрированы, не только изменения уровня эндогенных опиоидов, но и состояния их рецепторов в силу упоминавшейся мембранотропности этанола. Есть данные о снижении сродства энкефалинов к их рецепторам под действием этанола. Следовательно, для строгого учета роли эндогенных опиоидов при алкоголизме необходимо совместное рассмотрение данных об уровне опиоидов и о состоянии их рецепторов. Таких данных пока недостаточно.
Богатый, хотя опять-таки неоднозначный, экспериментальный материал собран о роли катехоламинов и серотонина в развитии алкоголизма. Здесь прослеживается четкая зависимость действия этанола от этапа, фазы развития алкоголизма (И. П.Анохина, Б.М. Коган, 1986) .
Однократный прием этанола вызывает вначале усиленный выброс катехоламинов — дофамина и норадреналина, обусловленный, вероятно, мембранотропным действием алкоголя на пресинаптические рецепторы (например, снижается активность а2-адренергических рецепторов, тормозящих выход катехоламинов, подавляется активность энзимов, расщепляющих катехоламины, и активность системы обратного захвата катехоламинов терминалыо). Секретируемые катехоламины входят в число факторов внутреннего вознаграждения, вызывающих эйфорическое состояние. После выброса катехоламинов срабаты-
421
вает система обратной регуляции, которая не просто нормализует состояние системы, а создает временный дефицит катехоламинов в синаптической щели и жидкостях организма. Возможно, это служит одним из побуждающих факторов к повторению приема этанола.
При развитии хронического алкоголизма состояние сниженного выхода, усиленной деградации и повышенного обратного захвата катехоламинов как бы закрепляется, создавая, как полагают, постоянный механизм, побуждающий к частому приему этанола для временной коррекции этих нарушений. Полное прекращение приема алкоголя на стадии развитого хронического алкоголизма ведет к экстренной мобилизации всех существующих механизмов синтеза, выброса и сохранения катехоламинов в синаптической щели. Разрегулированная на предыдущих стадиях система срабатывает так, что происходит не нормализация уровня катехоламинов, а чрезмерное возрастание их концентрации, в частности дофамина. Они участвуют в развитии абстиненции.
Сходной является, в общем, и динамика изменений выхода и превращений серотонина. Извращения его выброса могут быть связаны с эйфорией и галлюцинациями (сравнить с эффектами ЛСД) . Вместе с тем роль серотонинергической системы представляется пока неоднозначной. Так, с одной стороны, ряд стимуляторов синтеза и выхода серотонина, блокаторы обратного захвата и многие агонисты подавляют влечение к этанолу (6-гидрокситриптофан, апоморфин, дексфенфлюрамин, бромкрип-тин, соли лития и др.). В то же время селективные антагонисты 5НТ3-рецепторов (онданстерон) и такие ингибиторы синтеза серотонина, как р-хлорфенилаланин, также подавляют потребление этанола. Активная иммунизация животных против серотонина (при введении ковалентных конъюгатов этих веществ или их аналогов с антигенами-носителями) ведет к снижению его уровня в плазме крови и в мозге и к подавлению влечения к алкоголю экспериментальных животных (Г.Н.Крыжановский,
