Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
В.А.Евсеев, 1988; И.П.Ашмарин и сотр., 1989). По-видимому, участие серотонинергической системы в механизмах влечения к алкоголю очень тесно связано с типом рецепторов серотонина, а также локализацией как рецепторов, так и мест синтеза этого медиатора.
В механизмы наркоманий и алкоголизма вовлечена также главная тормозная система мозга — ГАМК-ергическая. Подавление этой системы позволяет понять устойчивость патологических влечении.
422
Характерно, что действие на влечение к алкоголю ряда нейропептидов более или менее коррелирует с их участием в развитии или подавлении стрессовых состояний. Вообще известно, что стресс сам по себе стимулирует влечение к алкоголю. Пептид дельта-сна, оказавшийся сильным противострессовым агентом, достоверно снижает потребление этанола экспериментальными животными при систематическом его введении. У предрасположенных к алкоголю белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено.
В целом представленные результаты исследований в области нейрохимических механизмов алкоголизма не образуют пока единой стройной картины, но свидетельствуют об относительной близости времени, когда она сформируется.
12.3. СТРАХ, ФОБИИ, р-КАРБОЛИНЫ, ЭНДОЗЕПИНЫ И ХОЛЕЦИСТОКИНИН-4
Сравнительно давно фармакологи создали новый класс транквилизаторов — бензодиазепины, вошедшие сейчас в широкую медицинскую практику. Затем были выявлены рецепторы этих соединений в головном мозге. Поскольку не были известны внутренние лиганды этих рецепторов, их обозначили как рецепторы диазепама (одного из распространенных представителей этой группы). Далее, оказалось, что эти рецепторы являются частью рецепторов гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКд-рецепто-ров) или самостоятельным рецептором, прочно связанным с рецептором ГАМК. Наконец, удалось выделить часть эндогенных лигандов этих рецепторов: во-первых, большой пептид — эндозепин, состоящий примерно из сотни аминокислотных остатков, его активные фрагменты — малые 18- и 6-членные пептиды и, во-вторых, непептидные соединения — производные так называемых p-карболинов. Примером последних является метилтетрагидро-р-карболин, образование которого описано в разделе 12.2. Активные фрагменты эндозепинов имеют структуру: QATVGDVNTDRPGLLDLK и GLLDLK.
Эти соединения оказывают действие на поведение живот-Hbix, обратное действию ГАМК и ее аналогов. Они вызывают беспокойство, проявления страха и в опытах на грузунах про-конфликтное поведение. В США документировано острое беспокойство, паническое состояние людей, которым вводили одно из производных p-карболина (карбоксилированный по 3-й позиции р-карболин).
Что касается транквилизаторов — бензодиазепинов, с кото-
423
рых начался этот цикл исследований, то они оказались блока-торами рецепторов эндозеиинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и про-конфликтного поведения.
В последние годы внимание нейрохимиков и психиатров привлек еще один пептид, вызывающий беспокойство, страх и паническое поведение как у людей, так и у животных, — наименьший из обнаруживаемых в мозге С-кониевых фрагментов холецистокинина — ХЦК-4. Его действие на поведение опосредовано стимуляцией некоторых отделов дофаминергической системы через специальные рецепторы ХЦКВ. Уже синтезированы антагонисты ХЦК-4, с помощью которых удается снизить уровень тревожности и панических реакций как в опытах на животных, так и в первых клинических исследованиях.
Для понимания биохимических механизмов ряда расстройств психики значение этих открытий весьма велико. Многие психические расстройства сопровождаются навязчивыми страхами, фобиями, крайне беспокойным и конфликтным поведением. Они характерны, в частности, для поздних стадий алкоголизма, некоторых проявлений шизофрении и др.
12.4. ДОФАМИН И ПАРКИНСОНИЗМ
Раскрытие биохимических процессов, лежащих в основе болезни Паркинсона — глубокого нарушения стереотипной двигательной активности, ее координации и инициации, — стало одним из первых ярких достижений патологической нейрохимии.
Синдром болезни удалось воспроизвести в экспериментах на животных, вводя им 6-оксидофамин. Этот аналог дофамина проникает в везикулы нервных окончаний, предназначенные для накопления и выброса катехоламинов, конкурирует с последними за включение в везикулы и, в конечном счете, подавляет катехоламинергическую трансмиссию. Этот процесс иногда называют химической десимпатизацией, имея в виду особую роль катехоламинов в симпатической нервной системе. Однако это название неточно, ибо катехоламины широко распространены и функционируют во многих других отделах нервной системы.
Дофаминергические нейроны стриатума, части хвостатого ядра и особенно черной субстанции, являющиеся основными центральными организаторами стереотипной двигательной активности, оказались высокочувствительными к такому действию 6-оксидофамина. В результате впервые удалось, вводя вещество определенной биохимической направленности дейст-
424
