Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
433
12.8. ХОЛИНЕРГИЧЕСКИЕ СИСТЕМЫ МОЗГА, р-АМИЛОИД, НЕЙРОПЕПТИДЫ И СЕНИЛЬНЫЕ ДЕМЕНЦИИ
Разновидность старческого слабоумия, так называемая сенильная деменция Альтцгеймеровского типа, сопровождается прежде всего дегенерацией большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге. Далее возникают дегенеративные процессы в м-холинергических системах коры и гиппокампа, сопровождаемые снижением уровня ключевого энзима синтеза ацетилхолина — холинацетилтрансферазы и характерными морфологическими изменениями: дефицитом крупных пирамидных нейронов, появлением скоплений белка — р-амилоида ,так называемых сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений — внутри нейронов и в области нервных окончаний. В норме белок-предшественник (5-амилоида, состоящий из 695 аминокислотных остатков, входит в состав внешней мембраны нейронов и выполняет, по крайней мере, две функции: 1) участвует в межнейронных контактах и 2) частично расщепляясь специфическими протеазами, образует большой N-концевой фрагмент (около 620 аминокислотных остатков), который выходит во внеклеточные среды мозга и принимает участие в процессах консолидации памяти. При болезни Альтцгеймера искажается про-теолиз белка-предшественника и из средней его части выщеп-ляется небольшой фрагмент из 41 аминокислотного остатка — собственно р-амилоид, откладывающийся на поверхности нейронов. Перестает формироваться и упомянутый выше большой фрагмент, стимулирующий консолидацию памяти. В результате (а также с участием нарушений холинергической системы) возникает глубокое нарушение способности больных к запоминанию.
Дегенерация больших групп нейронов, входящих в м-холи-нергическую систему, сопровождается также глубокими изменениями ряда нейропептидных систем. К сожалению, пока нельзя сказать, какие из них первичны, а какие вторичны, но очевидно очень значительное снижение уровней кортиколиберина в затылочной коре и в хвостатом ядре, а также соматостатина в височной и лобной коре. В то же время возрастает уровень нейропептида Y в так называемой безымянной субстанции.
В отличие от ряда других психических болезней пока мало информации о лекарственных средствах, облегчающих сенильную деменцию, и поэтому мало соответствующих дополнительных косвенных указаний на биохимические механизмы болез-
434
ни. Можно лишь отметить имеющиеся неравноценные данные о кратковременно облегчающих болезнь средствах, усиливающих холинергическую трансмиссию, что, во всяком случае, не противоречит изложенным выше представлениям.
В порядке иллюстрации того, как вредна поспешность в формировании научных гипотез, следует упомянуть предположение о том, что причиной болезни Альтцгеймера является токсическое действие алюминия. Авторы гипотезы исходили из сообщений о высоком содержании алюминия в нейронах гиппокампа и некоторых других отделах мозга у людей, страдавших болезнью Альтцгеймера. Этот факт был сопоставлен с широким употреблением алюминиевой посуды и содержащих алюминий пищевых добавок в современную историческую эпоху. Однако, по данным последних работ в этой области, изменения содержания алюминия если и существуют, то не столь велики, как казалось ранее, причем есть основания полагать, что проникновение в мозг и связывание нейронами алюминия — это вторичный процесс, являющийся следствием нарушения защитной функции гематоэнцефалического барьера.
12.9. КАТИОННЫЙ БЕЛОК МИЕЛИНА, НАРУШЕНИЯ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ АВТОНОМИИ МОЗГА, АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ ЭНЦЕФАЛОМИЕЛИТ И РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
Значительным достижением нейрохимии и нейроиммунологии является раскрытие ведущих механизмов ряда заболеваний, в основе которых лежит процесс повреждения и частичного рассасывания миелиновой оболочки аксонов, в том числе головного мозга. Этот процесс характерен для таких заболеваний, как аллергический энцефалит и рассеянный склероз, и сопровождается глубокими нарушениями функций ЦНС, в частности анорексией, атаксией и параличами; завершается он в значительной доле случаев летально.
Ключевым экспериментом послужило открытие возможности вызывать аллергический энцефалит у разнообразных экспериментальных животных, если вводить им периферически собственный катионный белок миелина (КБМ) с иммуностимулятором — адъювантом Фрейнда.
КБМ составляет около трети белков миелииа и представляет собой крупный пептид, включающий 160-190 а.о., среди которых особенно велика доля остатков основных аминокислот — лизина, аргинина и гистидина — около 25% суммарно. Даже од-
435
нократное введение этого белка в дозах менее 0,1 мг/кг с иммуностимуляторами вело через 2-4 недели к развитию у большей части животных аллергического энцефалита. Были выявлены, далее, несколько участков КБМ, ответственных за этот эффект. Минимальными по размеру оказались FSWGAEGQR (из КБМ человека) и GSLPQKAQRPQDEN (из КБМ грызунов), энцефалитогенность которых близка или даже превышает исходный КБМ.
В конечном счете сложилось представление о том, что катионный белок миелина или его фрагменты, вводимые животным системно или поступающие из мозга в общий кровоток в результате какого-то повреждения гематоэнцефалического барьера, могут восприниматься внемозговой иммунной системой как чужеродные при условии одновременной иммуностимуляции. Возможность восприятия специфических белков центральной нервной системы как чужеродных является следствием частичной иммунологической автономии мозга, возникающей еще в эмбриогенезе. Поэтому поступление катионного белка миелина или его фрагментов на фоне иммуностимуляции ведет к развитию против них иммунного ответа. В частности, происходит специфическая активация Т-лимфоцитов; процесс завершается привлечением и активацией макрофагов, которые и повреждают миелин.
