Нейрохимия - Ашмарин И.П.
ISBN 5-900760-02-2
Скачать (прямая ссылка):
Картина патологического, несбалансированного усиления при шизофрении катехоламинергических и, возможно, серотони-нергических систем в определенных участках мозга хорошо согласуется и с данными об изменении набора и активности мо-ноаминооксидаз (МАО), расщепляющих соответствующие нейромедиаторы после выхода из нервного окончания. Из четырех форм МАО, обнаруженных в мозге человека, — I, На, Нр и III
— у шизофреников отсутствует III и существенно модифицирована II форма.
Наконец, в механизмы шизофрении вовлечена еще одна ней-ромедиаторная система — глутаматергическая. Отмечено ее значительное ослабление во фронтальной коре (коррелирующее также с частичным морфологическим обеднением коры шизофреников). Напомним, что с этой системой особенно тесно связан ряд высших функций мозга. Такой антагонист глутамата, как пенциклидин, имитирует некоторые симптомы шизофрении на животных. Сейчас изучается возможность применения агонистов глутаматергических рецепторов для терапии шизофрении.
Меньше данных накоплено пока в отношении изменений пептидной регуляции при шизофрении.
Как показано в гл.9, в нервных окончаниях, как правило, встречаются те или иные ассоциации классических нейро медиаторо в с нейропептидами. В частности, дофаминергические окончания особенно часто содержат холецисгокинин-8, вазоактивный интестинальный пептид и, реже, соматостатин и вещество Р. В норад-рененргических окончаниях частыми спутниками норадренали-на являются нейропеппщы Y и энкефалины Известно также, что холецистокинин-8 и, с меньшей определенностью, соматостатин тормозят дофаминергическую передачу. Аналогичные данные имеются в отношении действия энкефалинов на норадре-нергическую трансмиссию. Активатором же норадренергической
427
передачи является нейропептид Y, а дофаминергической, опять-таки с меньшей определенностью, — вазоактивный интестинальный пептид. Поэтому существенное значение имеют данные о снижении содержания холецистокинина-8 в гиппокампе и миндалине мозга шизофреников. Снижено также содержание в гиппокампе соматостатина, а в миндалине — мет-энкефалина и вещества Р, однако концентрация вазоактивного интестинального пептида в миндалине повышена.
Со всей этой группой данных ассоциируются сведения о нейролептическом действии холецистокинина-8 и родственного ему пептида — церулеина, а также некоторых эндорфинов. Оно проявляется в тестах, разработанных в свое время для отбора лекарств-нейролептиков: по способности вызывать каталепсию, по действию на агрессивное поведение, по подавлению эффектов фенамина и др. Снижение ими дофаминергической трансмиссии показано и в экспериментах на клеточном уровне. Все это послужило основанием для наименования холецистокинина-8, а также дезтирозил- и дезэнкефалин-эндорфинов эндогенными нейролептиками. К сожалению, попытки использовать их как лечебные средства для купирования шизофренического синдрома у людей пока не дали ощутимых результатов. Можно говорить пока лишь о положительных тенденциях, в частности о перспективности совместного применения холеци-стокинина или церулеина с обычными нейролептиками (Э.Э.-Васар, 1988).
Более перспективными представляются исследования, основанные на данных о способности короткого концевого тетрапептида холецистокинина — ХЦК-4 — вызывать состояния тревоги, страха и паники. Они описаны выше — в разделе о механизмах страха и фобиях. Действие ХЦК-4 опять-таки связано с активацией части дофаминергической системы. Поэтому на синтезе и испытаниях антагонистов ХЦК-4 основаны надежды на создание нового класса лекарственных веществ для лечения некоторых форм шизофрении.
12.6. КАТЕХОЛАМИНЫ, НЕЙРОПЕПТИДЫ И ДЕПРЕССИВНЫЕ СОСТОЯНИЯ
Подавление катехоламинергической и серотонинергической систем сопряжено с депрессивным состоянием. Однако картина подавления катехоламинергической трансмиссии при депрессиях не является простым обращением того, что наблюдается, например, при агрессивных формах шизофрении, а механизмы
428
депрессий не сводятся только к нарушениям классических ме-диаторных систем.
Накопилось немало данных о существенном снижении но-радренергической трансмиссии при депрессиях. В меньшей степени снижается активность серотонинергической системы. Еще меньше сдвигов в дофаминергической трансмиссии. Отсутствуют существенные изменения в других классических нейроме-диаторных системах. В согласии с этими данными находится эффективность снятия депрессии большой группой лекарственных средств — имипрамином, амитриптилином, инказаном и многими другими, действие которых состоит либо в торможении обратного захвата норадреналина и серотонина, либо в ингибировании их расщепления моноаминооксидазами. Заметим лишь, что таков механизм действия антидепрессантов только на начальных этапах применения (в течение первых 2 недель). При длительном же их введении включаются сложные изменения в рецепции медиаторов (P.Wilner, 1985). При введении людям веществ, снижающих уровень катехоламинов, может возникнуть депрессия. Таким веществом оказался резерпин, применяемый при лечении гипертонии (а ранее — и шизофрении).
